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伊马替尼治疗胃肠道间质瘤耐药的相关分子机制研究进展2024

摘要

研究胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,)

GIST伊马替尼

耐药的机制，开发新的治疗靶点和治疗方案，对改善GIST患者的长期预

后具有重要意义。本文从GIST的分子特征、伊马替尼耐药机制、非编码

RNA、溶酶体、关键蛋白和成纤维细胞生长因子2(fibroblastgrowth

factor-2,FGF-2)等方面对GIST耐

伊马替尼药机制的研究进行了综述。

研究表明，不同的耐药机制网络之间是相互联系的。伊马替尼治疗和联合

抑制多种耐药机制有望成为GIST治疗的新选择。此外，基千耐药机制的

识别实施个体化治疗将为伊马替尼耐药的GIST患者提供新的辅助治疗选

择，从而延缓GIST的进展。

前言

胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是主要来源千

Cajal间质细胞(interstitialcellofCajal,ICC)肿瘤，ICC是负责胃

肠道运动的起搏细胞。GIST大多数起源千胃(60%)和小肠(30%),

也可以在十二指肠(4%~5%）、直肠(2%~4%）、结肠(1%~2%）和

食管(1%）中发现。全球GIST的年发病率为10~15/100万，20%~

30％的GIST患者表现出恶性行为，恶性GIST患者的5年生存率为

35%~65%[1]。GIST一种异质性肿瘤，包括多种分子表型。GIST中

是

通常具有排斥的基因突变以发挥致瘤突变，其中以KIT或血小板衍生生长

因子受体a(platelet-derivedgrowthfactorreceptoralpha,PDGFRA)

突变最为常见[2]。经过免疫组织学证实的GIST标准治疗方法如下：对千

可切除但无转移的GIST,手术切除是首选；对千不可切除的、转移性或

复发性的GIST,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)

的应用是目前主要的治疗方法[3],2002年，甲磺酸伊马替尼(imatinib,

IM)被批准用千治疗复发性／转移性或不可切除的GIST,并迅速成为标

准的一线治疗，伊马替尼是靶向KIT和PDGFRA的选择性酪氨酸激酶抑

制剂，显著改善了患者的5年生存率和中位无进展生存期(median

progression-freesurvival,mPFS),40%~50％的高危GIST患者在

术后5年内发生局部复发或转移性疾病，其预后非常差，中位总生存期

(medianoverallsurvival,mOS)仅为12~19个月[1]。然而，由千

KIT14GIST患者对伊马替尼初始耐药，约50％的患

的继发性突变，％的

者在治疗2年后出现继发性耐药[4]。为了克服对伊马替尼的继发性耐药性，

开发了更有效的TKI抑制剂，舒尼替尼(sutent)、瑞戈非尼(stivarg