2023年版中国药典稳定性指导原则.docx

2023版中国药典稳定性指导原则

2023版药典化学药物〔原料药和制剂〕稳定性争论技术指导原则

〔修订一〕一、概述

原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的力气。稳定性争论是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统争论和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素〔如温度、湿度、光线照耀等〕的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期确实定供给支持性信息。

稳定性争论始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性争论的一般性原则，其主要适用于

原料药、制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请〔NDA/ANDA，NewDrugApplication/AbbreviatedNewDrugApplication〕。其他如创药〔NCE，NewChemicalEntity〕的临床申请〔IND，InvestigationalNewDrugApplication〕、上市后变更申请

〔VariationApplication〕等的稳定性争论，应遵循药物研发的规律，参照创药不同临床阶段质量把握争论、上市后变更争论技术指导原则的具体要求进展。

本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可承受。

二、稳定性争论的根本思路

〔一〕稳定性争论的内容及试验设计

稳定性争论是原料药或制剂质量把握争论的重要组成局部，其是通过设计一系列的试验来提示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验

的放置条件及选择适宜的包装材料供给参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否照旧能保持质量稳定供给依据，并依据试验结果确定是否需要进展中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期供给数据支持。

对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有确定的使用期限的制剂，还应依据其具体的临床使用状况，进展配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。

稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进展。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应承受去除包装的样品进展试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排解是否因光源照耀时引起的四周环境温度上升造成的降解，故可增加避光的平行样品作比照，以消退光线照耀之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应承受有内包装〔必要时，甚至是内包装加外包装〕的样品进展试验，考察包装对光照的保护作用。

〔二〕稳定性试验样品的要求及考察工程设置的考虑

稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应承受至少中试规模批次的样品进展，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品全都或与商业化生产产品的关键工艺步骤全都，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量全都；包装容器应与商业化生产产品一样或相像。

影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则

应加试2个批次样品。加速试验和长期试验通常承受3个批次的样品进展。

稳定性试验的考察工程应能反映产品质量的变化状况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应依据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等工程。

原料药的考察工程通常包括：性状〔外观、旋光度或比旋度等〕、

酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质〔工艺杂质、降解产物等〕、对映异构体、晶型、粒度、枯燥失重/水分、含量等。另外，还应依据品种的具体状况，有针对性地设置考察工程；如聚合物的黏度、分子量

及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。制剂的考察工程通常包括：性状〔外观〕、杂质〔降解产物等〕、

水分和含量等。另外，还应依据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴〔粒〕分布，脂质体的包封率及泄漏率等。另外，制剂与包装材料或容器相容性争论的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验〔留意药品应与包装材料充分接触〕增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂〔吸入制