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遗传因素与药物作用

geneticfactorsanddrugaction;第一节概述;相同病症

相同治疗药物

相同剂量;药物个体差异的影响因素;种族差异

个体差异;在日本发生的Arava〔爱假设华，

来氟米特〕事件。

法国安万特(Arentis)公司

生产的治疗风湿性关节炎新药

Arava〔爱假设华〕。1998年被美国FDA批准在美国上市。2003年在日本上市4个月，应用该药3412名患者，先后有5人死于间质性肺炎，还有11名患上了间质性肺炎不得不接受治疗。原因是药物剂量存在着种族差异，我国减半量应用上万例患者，无1例发生间质性肺炎。;

药物靶点

;遗传药理学–PHARMACOGENETICS

研究遗传因素在药物反响个体变异中的作用。

编码药物作用靶点〔受体〕、药物转运体和药物代谢酶的基因个体变异引起的药物反响异常的学科。;第二节药物代谢酶的基因多态性;药物代谢酶(drugmetabolismenzyme)

;一.细胞色素P450酶系基因多态性;CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级

酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度40%者归入不同家族，用阿拉伯数字表示，如CYP1~CYP4

将同源性55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A

根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示变异型，如CYP1A1*2;*;人体P450家族及其亚族

家族亚族分子种类

CYP11A1A11A2

CYP22A2A1

2B2B12B6

2C2C82C92C182C19

2D2D6

2E2E1

CYP33A3A43A53A7

CYP44B4B1;在药物代谢中起重要作用的CYP

CYP3A4亚族，参与全部药物的50%代谢

CYP2D6约为30%

CYP2C9约占10%

CYP1A2约占4%

CYP2A6和CYP2C19分别占2%;细胞色素P450酶特点：

选择性低

变异性大

被诱导或抑制;CYP2D6;Fuxetal.,CPT2006;*;*;;

CYP2C19存在种族差异，PM白人发生率为3-5%，东方人13-23%，中国人14.3%。

在EM和PM个体给予同一剂量地西泮，血药浓度可相差30倍。临床报道：中国人地西泮剂量约为白种人的1/2

奥美拉唑在CYP2C19PM和EM者??血药峰浓度相差约7倍。溃疡愈合率：PMEM，EM杂合子EM纯合子。;

CYP2C19至少存在14种突变基因。中国人PM均为CYP2C19*2和CYP2C19*3。

CYP2C19催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量效应。

临床应用经CYP2C19代谢的药物时应进行剂量的调整及合并用药的药物相互作用。;Hoursafter40mgomeprazoleapplication;;*;;治疗指数低，平安范围小；

CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关；

CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能到达相同的治疗效果。

CYP2C9*3病人治疗之初还表现更多的不良反响以及出血并发症的危险性。;;药物代谢酶的多态性对药代学和药效学的影响;CYP3A;可抑制CYP3A4的药物

大环内酯类抗生素

唑类抗真菌药物

H2受体阻滞剂

皮质激素

口服避孕药;病例：女性患者，68岁，高血压

患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。

作用机制：

1〕二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿。为特异性不良反响，发生率小于5%。

2〕伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4有关。伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，错开服