药物合成反应第二章 烃化反应.pptVIP

第二章烃化反响AlkylationReaction

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4烃化反响定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团〔如羟基、氨基、巯基等〕或碳架上的氢原子，得到烃化产物的反响均称为烃化反响。即：有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反响.烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取代基的烃基

分类：被烃化物+烃化剂产物1〕按形成键的形式分类

分类2〕按烃化剂的种类分类卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烃环氧烃：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂

7分类3〕按反响历程分类SN1SN2亲电取代

形成O-C,N-C和C-C键,合成中间体及药物。1、制备特定活性化合物在药物合成中的应用丁卡因药效为普鲁卡因的10倍

92、制备官能团转化的中间体3、作为保护基、阻断基等

10烃化反应分类按反应机制分亲核取代反应亲电取代反应按被烃化物分氧原子上的烃化氮原子上的烃化碳原子上的烃化

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12反响类型:亲核取代反响亲电取代反响?第一节烃化反响机理杂原子的亲核取代反响碳负离子的亲核取代反响芳烃亲电取代反响

13一、亲核取代反响1.杂原子的亲核取代反响〔1〕O原子的亲核取代反响①醇的O-烃化反响SN2：烃化剂烷基为伯烷基时，反响按SN2历程L可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等

14SN1：烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反响按SN1历程

15环氧化物按SN2历程烯烃按SN2历程只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反响

②酚的O-烃化反响酚的酸性比醇强，反响更容易进行反响按SN2历程RL可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等

17〔2〕N原子的亲核取代反响

182.碳负离子的亲核取代反响被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚甲基烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等反响按SN2历程

19二、亲电取代反响芳烃的烃化反响——傅克烃化反响催化剂烃化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等

20醇的O-烃化酚的O-烃化卤代烃硫酸二甲酯重氮甲烷DCC/醇烷氧鏻盐卤代烃芳基磺酸酯环氧乙烷烯烃其他第二节氧原子上的烃化反响

21一、醇的O-烃化(1)反响通式Williamson醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。1.卤代烃为烃化剂

22(2)反响机理——亲核取代反响SN1：

23SN2：伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1

24(3)影响因素a.醇结构的影响醇活性一般较弱，不易与卤代烃反响。醇的烃化反响需要参加碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂RO-才能够进行。

25b.卤代烃结构的影响从极化度来看，原子半径I＞Br＞Cl。I的价电子离原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在反响瞬间，可极化性的次序是I＞Br＞Cl。

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27c.反响溶剂的影响溶剂:过量醇〔既是反响物又是溶剂〕非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂

28(4)应用特点a.二苯甲基醚的制备

29b.改进的Williamson反响

30c.二叔丁醚的制备叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲核进攻，更易引起消除反响；假设采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解。氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反响，可得到几乎定量的二叔丁醚。

31d.原酸酯及四烷氧基甲烷的制备多卤代物与醇钠反响，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。CHCl3+3RONaCH(OR)3CCl4+4RONaC(OR)4

32e.环醚的制备卤代醇在碱性条件下的环化反响即分子内Williamson反响，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法。

332.芳基磺酸酯为烃化剂

34磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，OTs是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。如:鲨肝醇的合成化学名为：3-(十八烷氧基)-1,2-丙二醇。作用：用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。