细胞治疗产品CDE问答来了！CDE刚刚发布《细胞治疗产品申报临床试验药学研究问题与解答（第一期）》.pdfVIP

细胞治疗产品CDE问答来了！CDE刚刚发布《细胞治疗产品

申报临床试验药学研究问题与解答（第一期）》

近年来，按照药品进行研发并申报临床试验的细胞治疗产品大量

涌现。细胞治疗产品来源多样，生物学特性复杂，对生产过程要求高，

其研发技术与评价体系仍处于不断发展阶段。国家药品监督管理局于

2017年发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》及相关问题

解读，在该指导原则及问题解读的基础上，药品审评中心结合近期细

胞治疗产品IND申报资料审评和沟通交流过程中出现的共性问题，提

出以下建议供申请人参考。

由于细胞治疗产品技术发展迅速，随着相关领域技术的进步和审

评认知的积累，对该类产品的技术要求也将会不断更新、充实和完善。

1、细胞治疗产品临床试验用样品的生产环境是什么要求？如何进

行过程控制？

答复：人体临床试验用病毒、细胞均需在符合药品GMP条件下生

产。生产中使用的质粒视具体使用情况具体分析，如果质粒是直接用

于人体细胞体外基因编辑操作的载体，建议在GMP条件下生产。请申

请人结合国内现行GMP的要求，同时可参考国外针对细胞治疗产品的

GMP要求来进行生产过程的控制。细胞治疗产品无法耐受病毒灭活工

艺的操作处置，也无法进行终端灭菌或除菌过滤，因此对于这类产品

的生产过程控制尤为重要。生产过程中应在适当的生产环节，设立生

产过程控制的检测项目和验收标准，以确保产品生产过程得到监控，

并且保证不同批次间质量控制的一致性。另外，还应结合生产工艺、

生产设备、操作与管理规范等，制定防控不同批次产品的混淆、污染

及交叉污染的措施，并确保生产全过程（包括从组织/细胞采集过程、

生产、运输到临床应用整个过程）的可追溯性。

2、细胞治疗产品细胞培养过程中是否可以使用动物血清或人血清？

答复：细胞治疗产品生产过程中，应尽量避免使用动物和人来源

的血清，如必须使用，申请人应提供充分的研究资料，说明在细胞培

养过程中使用血清的必要性。在确需使用血清的前体下，还需提供所

使用的血清种类的选择依据、使用量的合理性、明确血清的来源和质

量标准，建立质量控制体系、对残留量进行检测并开展安全性风险评

估。同时，技术审评过程也会结合产品临床应用的价值进行风险与获

益的整体评估。建议参照《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》

解读文件中血清安全性验证的要求。鼓励申请人积极探索更加安全、

成分更加明确的血清替代物用于后续的产品生产。

3、质粒生产用菌株、病毒包装用细胞应符合什么要求？

答复：应当采用历史培养情况清晰明确、来源合规、质量能够满

足与研发阶段相适应、且可确保产品的质量安全的菌株或细胞，建议

申请人根据所购买细胞的具体途径提供其溯源信息，包括但不限于证

明性文件、培养过程、传代及检定信息等。建议在满足中国药典、ICH

及相关指导原则的前提下，结合产品的实际情况建立菌种库、细胞库

并进行全面的检定。

4、慢病毒包装系统目前常用第三代四质粒病毒包装系统，是否可

以选择第二代三质粒慢病毒包装系统？

答复：CART细胞产品中，常使用慢病毒载体导入目的基因，慢

病毒载体的回复突变、病毒基因在人体基因组中的插入情况是CART

产品使用中的风险，在产品设计和质量控制时应设计考虑，且需要在

后期的研究中长期监测。由于四质粒慢病毒包装系统进一步删除了病

毒包装非必要元件，改构了相关基因序列，将多基因分离于不同质粒

表达等，进一步降低了慢病毒回复突变和同源重组的可能性。因此，

现阶段，如果申请人拟采用慢病毒系统，鼓励使用安全性更高的质粒

系统包装慢病毒以及含有末端自我失活（SelfInactivating,SIN）结构

的病毒载体。如果采用风险较高的质粒系统，需要对潜在的高风险进

行评估，并说明采用高风险质粒系统的合理性，如果无法提供充分的

依据，建议开展相应的安全性研究。

5、生产工艺的摸索和生产条件的建立能否放在临床试验期间进

行？

答复：申报临床试验时，应确定与开展临床试验阶段相适应的细

胞药物生产工艺的步骤、参数、以及生产过程控制措施等；生产工艺

应经过实验室工艺至人体临床试验用工艺的转化研究评价，支持工艺

的合理性和稳健性，能够满足临床期间细胞药物的供应需求，保证产

品的安全性和工艺、质量的可控性。同时，还需要比较分析非临床动

物研究和非注册临床试