Th17-Treg失衡在胚胎植入失败机理及治疗研究进展.docx

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Th17/Treg失衡在胚胎植入失败机理及治疗研究进展

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杜爱平耿会转

R197???A???1672-3783（2020）07-0270-01

胚胎作为一种半同种异体抗原，在种植过程中，母体的免疫系统一方面要发挥免疫耐受作用，使胚胎不会作为异物被排出，另一方面还要发挥免疫效应，以抵御外界的感染等因素。对胚胎的容受或者拒绝，免疫平衡是决定因素[1]。炎症免疫反应在胚胎种植失败、自然流产等起到重要作用。T淋巴细胞是人体免疫的重要组成部分。过去将CD4+T细胞分为Thl和Th2细胞亚群，随着研究的深入，发现在妊娠机体微环境中存在类似Th1/Th2平衡的Th17/Treg平衡[2]。Th17细胞（Thelper17，辅助性T细胞17型）介导炎性反应和自身免疫疾病，Treg细胞（regulatoryTcell，调节性T细胞）具有抗炎性反应和维持自身免耐受的功能。Th17/Treg平衡失调对炎症及自身免疫性疾病中发挥重要作用，成为近几年研究的热点。下面笔者就Th17/Treg失衡导致胚胎种植失败机理及中西医治疗研究进展做一综述。

1.Th17、Treg生物学特性及功能

Th17、Treg细胞均来源于初始CD4+T淋巴细胞。Treg细胞是一类专职调节效应细胞和诱导外周免疫耐受的Th亚群。Treg细胞主要分泌抗炎细胞因子（如IL-10和TGF-β），同时负性调控Th17细胞的生成及IL-17的分泌，从而发挥抗炎作用，减轻对机体的组织损伤，提高自身免疫耐受。Foxp3是一种叉头螺旋结构的转录蛋白，特异性表达于Treg细胞，对维持Treg的自身免疫耐受性及稳定性起着关键作用。将Foxp3导入CD4+CD25-幼稚细胞可使后者向具有免疫抑制功能的CD4+CD25+Treg转变，Foxp3敲除小鼠出现致死性自身免疫性疾病，给新生小鼠过继输注CD4+CD25+Treg则可抑制疾病发展[3]。

Th17细胞是新近发现的一类与炎性反应、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥等关系密切的CD4+T细胞，主要通过分泌相关细胞因子参与这些疾病的发生、发展。Th17细胞可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子，其中IL-17是其标志性细胞因子。STAT3信号通路在Th17细胞的分化过程中扮演重要角色。Th17分化过程中特异性表达信号传导子及转录激活子3（STAT3）和核孤儿受体RORγt[4]。在IL-6和TGF-β共同作用下，促使初始T细胞开始向Th17细胞分化，IL-6能够诱导STAT3活化，激活STAT3通路，活化的STAT3信号通路激活Th17型细胞的特异性转录因子核孤儿受体RORγt的表达，从而促进初始的CD4+T细胞向Th17细胞分化，诱导Th17细胞分泌IL-6、IL-17等致炎因子[5]。RORγt被认为是Th17细胞谱系特异性的转录激活因子，可诱导调控IL-17的高水平分泌，抑制以Foxp3-mRNA表达为特征的Treg分化，对调节Treg/Th17细胞平衡在炎症反应和免疫调节中起重要作用[7]。

Th17细胞与Treg细胞在许多组织中均同时存在。Th17细胞与Treg细胞表面的大部分趋化受体均相同，两者在分化途径上可能是相互独立但又互为逆反的过程。正常情况下，机体处于Treg细胞的控制之下，以维持自身免疫耐受和防止自身免疫反应的发生;当感染发生时，病原活化抗原提呈细胞，其分泌的炎性细胞因子如IL-lβ和IL-6，可诱导Treg细胞向Th17细胞转化，从而产生清除感染所必需的强有力的免疫应答[6]。Treg细胞亦可通过分泌TGF-β促进Th17细胞发育。Treg细胞分泌的TGF-β不但可直接参与对Th17的诱导，还能够通过抑制IL-4和IFN-γ的合成来抑制Thl和Th2的产生，使得Th17细胞优先产生，从而引起以Th17细胞为主的细胞应答。介导免疫耐受的Treg细胞和介导炎症反应的Th17细胞在功能和分化过程中相互拮抗，正常生理情况下Th17/Treg细胞保持相对平衡，有利于维持机体免疫内环境的稳定。一旦Th17/Treg之间的平衡失调，将导致多种自身免疫性疾病和移植物抗宿主病的发生。

2.Th17/Treg平衡与胚胎种植

妊娠早期富集于母胎界面的母体免疫细胞与胎儿滋养细胞通过细胞表面分子相互作用，构成复杂的信息网络体系，形成有利于维持正常妊娠的免疫微环境。一旦母胎界面免疫微环境发生紊乱，胚胎则可能受到母体免疫攻击而产生病理性妊娠，如植入失败、流产、早产、胎儿宫内生长受限和子痫前期等。

在妊娠各個时期，母体外周血、蜕膜以及胎儿的脐带血中都有CD4+CD25+Treg的存在，正常妊娠初始Treg的比例明显上升，至孕中期达最高水平，分娩时最低[7]。Foxp3是妊娠维持和胚胎