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疾病名：遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏

英文名：hereditarycoagulationfactorⅩⅢdeficiency缩写：

别名：

疾病代码：ICD：D68.2

概述：是一种罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏，遗传性凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢ)是凝血激活途径中最后一个被激活的蛋白，主要作用是使纤维蛋白链α与γ发生交联，使形成的血凝块对纤溶作用的抵抗增强。血浆中该因子为一个四聚体分子，

由2个催化A亚单位(FⅩⅢ-A)和2个载体B亚单位(FⅩⅢB)组成。FⅩⅢ和凝血酶原缺乏可能是2种最为罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏(1/200万）。在遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏患者血浆中FⅩⅢ-A的活性和抗原通常都无法检测到，而FⅩⅢ-B的水平虽然下降，但是，仍然可以检测到。尚没有所谓CRR+的因子ⅩⅢ缺乏的病例报道。目前，尚没有FⅩⅢ基因剔除模型的报道。

流行病学：自1960年首例报道以来，迄今已有200例。英国的发病率约为1/50万，美国每年有3～5例新发现的病例，此病的常染色体隐性遗传约1/3病例发生在双亲有血缘关系的家庭。

病因：血浆第ⅩⅢ因子是由2条a亚单位和2条b亚单位组成的四聚体糖蛋白，即a2b2，分子量约为340kD。a-链蛋白质有活性位点半胱氨酸起转酰胺酶作用，b-链无酶作用而具有载体蛋白的功能。凝血酶裂解a链的精氨酸37-甘氨酸38肽键，暴露活性位点半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活。激活的第ⅩⅢ因子(ⅩⅢa)是一种转酰胺酶，在钙离子参与下，催化纤维蛋白单体和多聚体之间的氢键连接，转变成以共价键酰胺键连接，即形成γ-谷氨酰胺-ε-赖氨酸键。这种交联连结使纤维蛋白凝块的稳定性增加。第ⅩⅢa因子通过纤维蛋白的Aα-链交联和抑制连接于交联纤维蛋白的纤溶酶原，对纤溶具有抵抗作用。因子ⅩⅢa也将α2-抗纤溶酶交联于纤维蛋白，这也增加纤溶抵抗。第ⅩⅢ因子严重缺乏使纤维蛋白不稳固而容易溶解，并减弱了抑制纤溶酶原和交联α2-抗纤溶酶的作用，使对血块溶解的抵抗减弱，从而引起出血。其特点是创伤后迟缓发生。

第ⅩⅢ因子不仅在血浆中存在，在血小板、巨核细胞和单核巨噬细胞中也存

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在。血浆第ⅩⅢ因子为a2b2结构，而在上述细胞内的第Ⅻ因子没有b链，分子呈a2结构。第ⅩⅢ因子多表型表达可能与这种分布不同及分子结构不同有关。虽然缺少b链，细胞内形成的a2第ⅩⅢ因子也有纤维蛋白交联作用。细胞内第ⅩⅢ因子的特殊功能仍没有确切了解。输注治疗提示了其生理功能。输注后出血症状停止，血浆第ⅩⅢ因子上升，但不能产生完全正常的血凝块。原因是一些患者血浆和细胞内均缺乏第ⅩⅢ因子，输注治疗只纠正血浆第ⅩⅢ因子的缺乏。表明细胞内第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝块中起作用。

编码a链蛋白质基因位于第6对染色体(6p24～p25)，而b链的基因位于第1对染色体(1q31～q32.1)。血浆中除四聚体第ⅩⅢ因子外，也存在未结合的游离b链蛋白质。游离b蛋白质的浓度在正常人、杂合子及纯合子患者中几乎恒定。因而第ⅩⅢ因子缺乏是由于a链蛋白质的缺乏，a链的变化也引起a2b2复合物中b链浓度的改变，但是游离b链仍接近恒定。杂合子患者有这些第ⅩⅢ因子的蛋白质，止血机制正常。第ⅩⅢ因子浓度低于1%才发生临床出血症状，2%～3%的浓度就可以使出血停止。第ⅩⅢ因子半衰期约10天，因而输注少量血浆即可达到治疗目的。b链蛋白质缺乏引起ⅩⅢ因子缺乏的病例仅有3例报道。许多a链基因缺陷已经阐明，错义突变最常见，也有无义突变、插入突变、碱基缺失等。发病机制：FⅩⅢ-A和FⅩⅢ-B分别有位于6号和1号染色体上的不同的基因编码，其中一个长200kb，由15个外显子组成；另一个长28kb，由12个外显子组成。在已知的50种基因突变中，有47种位于A基因，3种位于B基因。总共已发现26个错义突变、4个无义突变、8种剪切位点突变、11种小的缺失（插入）和1种大的缺失。基因突变的位点没有明显的热点现象，分布于FⅩⅢ基因的多个位点。有研究表明，FⅩⅢ的突变往往导致蛋白的稳定性下降，发生细胞内降解。

上海瑞金医院上海血液学研究所用尿素溶解试验和FⅩⅢ抗原（FⅩⅢ：Ag）测定的结果诊断两个家系的先证者为因子ⅩⅢ缺乏。用PCR、核普酸测序和RT-PCR测FⅩⅢα基因的mRNA等法检测。结果显示，家系1先证者在外显子10第1241位核普酸由C→G，导致Ser413→Trp(TCG→TGG