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CDK4/6抑制剂的耐药机制及应对

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症,其中有30%~40%会发展成转移性乳腺癌(MBC)。此外,乳腺癌死亡率占女所有癌症死亡率的7.2%,是癌症相关死亡的第四大主因。由于乳腺癌治疗手段的发展,患者的生存期得到了显著延长。但是,转移性或无法手术的乳腺癌仍难以治愈，患者生存期仍然有限。根据ER、PR、HER-2、Ki67的不同表达,乳腺癌分为四种亚型,其中激素受体阳性的乳腺癌是最常见的，占全世界乳腺癌发病率的70%以上,对于激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER-2-）的MBC患者来说，抗雌激素治疗是治疗的基础，可以通过下调ER（例如氟维司群）或与ER结合（例如他莫昔芬）或抑制芳香化酶（例如来曲唑）从而达到目的。从2015年FDA批准Palbociclib开始,CDK4/6抑制剂即成为转移性HR+/HER-2-表型患者的一线治疗选择，CDK4/6抑制剂单药或与其他药物联合使用也成为了近年的研究热点，在此将CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的使用，耐药机制和应对耐药的机制做一总结。

CDK4/6抑制剂的作用机制

自从1990年代初发现CDK4和CDK6以来，它们就备受瞩目,研究表明，CDK4/6抑制剂可以通过三种途径发挥作用。首先,CDK4/6抑制剂可以调控细胞周期,细胞周期蛋白D-CDK4/6使视网膜母细胞瘤蛋白（RB）磷酸化，使细胞周期蛋白E转录，然后再与CDK2结合以完全磷酸化RB,使细胞周期向S期转变。CDK4/6抑制剂还可调控内分泌信号路,CDK4/6存在于其他致癌相关通路的下游，例如EGFR和Erb2/HER-2、细胞因子受体、Wnt和Hedgehog通路、钙黏蛋白和整联蛋白通路，以及激素受体,雌激素（ER）和雄激素（AR）等，它们最终都经CDK4/6调节而发挥作用，CDK4/6是这些途径的重要调控因子，研究表明，抑制雌激素的信号传导可减少CDK-cyclin复合物的形成，继而引起随后的G0和G1期细胞周期阻滞。同时,CDK4/6抑制剂可通过与自噬联合发挥作用，在多个乳腺癌细胞（BC）系中使用Palboci-clib所进行的研究表明，Palbociclib在抑制乳腺癌细胞增殖的过程中诱导了自噬作用，通过自噬促进了细胞的凋亡，在体内减缓了细胞株和患者来源移植瘤的生长。

二、CDK4/6抑制剂耐药的机制研究

CDK4／6抑制剂的耐药机制大体上可分为两类：细胞周期角度和细胞周期非特异性机制角度。

（一）从细胞周期角度

1.RB1缺失和极光激酶A扩增在CDK4/6抑制剂耐药的HR+细胞系中可以表现出RB1的下调或极光激酶A(aurorakinaseA,AURKA)表达增加。RB1是一种肿瘤抑制因子，被认为是CDK4/6抑制剂重要的生物标志物之一,RB1缺失使细胞周期不依赖于CDK4/6，从而产生原发性耐药，在CDK4/6抑制剂耐药的肿瘤细胞系中也常发现RB1基因的缺失，因此RB1的缺失或突变是CDK4/6抑制剂产生耐药的机制之一。在CDK4/6抑制剂耐药的细胞系中发现AURKA扩增，使用AURKA抑制剂可以产生持续的临床获益。

2.CDK2/4/6激活和细胞周期蛋白D1扩增CDK4/6的活性主要受与其结合的细胞周期蛋白D的调控，细胞周期蛋白D1(cyclinD1,CCND1)和CDK2/4的扩增可以进一步磷酸化RB,两者都促进细胞周期进程。CDK6表达增加是CDK4/6抑制剂产生获得性耐药的关键因素，microRNAs可以通过TGF-p途径使CDK6的表达升高，从而对CDK4/6抑制剂产生耐药。

3.CCNE1/2过表达和pl6丢失CCNE1的mRNA水平是一个有效的生物标志物;在PALOMA-3队列中进行了大量组织的基因表达分析发现细胞周期蛋白E1(cyclinE1,CCNE1)的过表达与耐药有关，此类患者对帕博西尼(Palbociclib)疗效差。细胞周期蛋白E2(cyclinE2,CCNE2)的激活也与CDK4/6抑制剂耐药相关。CCNE过表达象征着CDK2的高表达,CCNE过表达可以促进细胞周期进程，从而对CDK4/6抑制剂产生耐药性。p16缺失被认为是CDK4/6抑制剂耐药的机制，但仍需进一步证实。

4.雄激素受体激活在耐Palbociclib的乳腺癌细胞系MCF-7pR中，发现ER丢失和雄激素受体(androgenreceptor,AR)激活有关,AR信号通路可以调节细胞周期进程，从而降低对CDK4/6抑制剂的敏感性，抑制AR可以克服对Palbociclib的耐药。

（二）从细胞周期非特异性机制角度

1.FGFR通路激活和ERBB2突变在CDK4/6抑制