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血液肿瘤PDX模型的构建及应用进展

张华青

【期刊名称】《《重庆医学》》

【年(卷),期】2019(048)022

【总页数】5页(P3883-3887)

【关键词】人源肿瘤异种移植模型;临床前模型;血液肿瘤;精准医疗

【作者】张华青

【作者单位】南昌大学第一附属医院血液科南昌330006

【正文语种】中文

【中图分类】R551.3

人源肿瘤异种移植(patient-derivedtumorxenograft，PDX)模型是将患者来源

的原发性肿瘤直接移植到免疫缺陷小鼠的体内而形成的移植瘤模型，依靠动物提供

的环境保留人原代肿瘤的关键特征，如组织病理学、生物学、遗传学等；这些特征

可以通过小鼠之间的连续传代保留[1]，因此PDX模型为癌症患者提供了开发抗癌

疗法和研究个性化药物的工具[2]。研究表明PDX模型在移植和传代扩增过程中不

会改变肿瘤特性，传代到第三、四代的肿瘤组织和原代肿瘤能够保持高度一致性并

具有一定的稳定性，且大多提倡使用低传代数(10)的PDX模型来保持亲代肿瘤

的遗传完整性[2-3]。PDX模型采用一个模型对应一个患者的模式，更直观地反映

个体间肿瘤的差异性；同时与传统模型相比，能更好地反映临床患者的实际病情变

化，而且药物筛查结果与临床结果具有较高的匹配度[4]。PDX模型的这些特征为

肿瘤患者患病机制的研究和药物筛选提供了良好的基础条件，利用PDX模型库及

其医疗数据库可以更加准确地预测新型药物的临床前疗效和药物毒性，也为药企提

供更贴近临床的新药转化研究途径。

近年来PDX模型逐渐运用于血液肿瘤的治疗，为肿瘤个性化用药提供指导[5]，为

实现血液肿瘤精准医疗奠定基础。本文将就PDX模型在血液肿瘤中的构建及应用

进展进行综述。

1血液肿瘤PDX模型的构建

1.1小鼠品系的选择(1)Nude小鼠又称裸鼠，无毛、胸腺，缺乏成熟T细胞，但

是B细胞和自然杀伤细胞(NK)功能正常。血液肿瘤PDX模型较难在此类小鼠构建

成功，但是也有少数恶性程度高的血液肿瘤可在皮下成瘤。(2)重度联合免疫缺陷

(severecombinedimmunodeficiency，SCID)小鼠[6]T、B细胞缺失，但巨噬

细胞和NK细胞功能处于正常水平。(3)非糖尿病性肥胖/严重联合免疫缺陷

(NOD/SCID)小鼠不仅具有T、B细胞功能缺陷，而且NK细胞和结合补体的能力

弱，具有更高的免疫缺陷程度[7-8]。(4)缺乏白细胞介素2受体γ链(IL-2Rγ)基因

的NOD/SCID小鼠称为NSG小鼠[9]，缺乏成熟T、B细胞，NK细胞的活性几乎

丧失，机体免疫功能严重降低，是目前国际公认的免疫缺陷程度最高的小鼠，对人

源组织、细胞几乎没有排斥。小鼠免疫功能缺陷使移植入体内的肿瘤组织、细胞不

产生免疫排斥作用，建模更易成功。一般来说，小鼠的免疫缺陷程度越高，移植瘤

成活率越高。NSG小鼠虽然是免疫缺陷程度最高的小鼠，但价格昂贵，饲养条件

要求更严格，一般不作为首选实验对象。研究表明NOD/SCID小鼠体内虽然保留

较弱的NK细胞功能，但是成瘤率相对较高，是目前血液肿瘤移植的较理想模型

[8]。

1.2小鼠年龄及性别的选择构建血液肿瘤模型一般多选用4～12周龄的小鼠，也

会用1～3d的新生鼠[10]。动物性别的选择取决于实验的研究目的和性激素对于

实验药物、检测指标等是否存在明显的影响。为避免处理因素对单一性别的影响，

一般采用雌雄各半的原则。另外因为雌激素有一定的免疫保护作用，在免疫学实验

时多选雌鼠[7,11]。

1.3小鼠的预处理在移植前对小鼠进行免疫抑制预处理来提高模型成瘤率，处理

的方式包括全身辐照(成年鼠1～1.5Gy、新生鼠2～4Gy)、注射用细胞毒药物如

环磷酰胺等。由于NSG小鼠NK细胞功能几乎丧失，无预处理的情况下NSG小

鼠中肿瘤的移植成功率也很高[9]。

1.4肿瘤移植方式及部位(1)异位移植：皮下接种是最常见的异位移植部位，将肿

瘤切成1～4mm3的小碎片植入小鼠背侧皮下。具有操作简单、局部成瘤快、成

瘤率高、易观察肿瘤生长位置的优点，也能更简单直观地观察和测量肿瘤大小，但

此类模型与临床患者实际情况存在较大差异[2,12-14]。肝内注射及肾包膜下移植

也是血液肿瘤常用的异位移植部位，此