肿瘤疫苗与肿瘤主动免疫疗法.ppt

（二）协同刺激分子基因修饰的肿瘤细胞疫苗（三）核酸疫苗核酸瘤苗：将编码肿瘤特异性抗原的裸DNA分子直接注入机体或者经载体携带后注入机体，肿瘤DNA被体内肿瘤细胞或正常细胞识别并摄入，在细胞内表达肿瘤特异性抗原，引发机体持久的细胞和体液免疫.肿瘤DNA疫苗由质粒DNA骨架、抗原DNA和真核细胞基因调控序列组成.能增强机体免疫力的细胞因子转移到肿瘤细胞(IL-2IL-4IL-12GM-CSF)（四）细胞因子基因修饰的肿瘤疫苗IL-2可以促进CD8活化，识别肿瘤细胞IL-4可以促进APC呈递肿瘤抗原TNF可以促进HLA、肿瘤抗原、共刺激分子的表达。IL-12可以刺激CD4、CD8、APC的活性。GM-CSF可以将APC导向肿瘤。（五）免疫基因联合修饰肿瘤细胞疫苗选择具有协同或互补作用的免疫基因联合修饰肿瘤细胞，以期在肿瘤免疫的不同环节发挥作用，可能会提高抗肿瘤效果。肿瘤中分离出某些癌基因产物，它们都是较为特异的肿瘤相关抗原。若将编码特定产物的癌基因导入肿瘤细胞，也可增强肿瘤抗原的免疫原性。(六)编码特定产物的癌基因修饰的肿瘤（七）抗独特型疫苗针对外来抗原的抗体分子（Ab1）可变区上Id可刺激机体产生相应的抗Id抗体（Ab2）。Ab2β具有与外来抗原相似的氨基酸排列顺序或空间构型，它能够在体内模拟始动抗原的作用。应用Ab2β的这一特性，可有目的地制备Ab2β，将其作为抗原的替代物用于基础和临床医学研究。表达于肿瘤细胞的肿瘤相关抗原刺激小鼠产生相应的抗体(Ab1),用这种Ab1免疫另一小鼠可诱导产生针对Ab1的抗独型抗体,其中Ab2β（模拟肿瘤相关抗原）注入荷肿瘤的动物或病人可诱导出称之为抗-抗-独特型抗体的Ab3，由于这种Ab3与最初肿瘤相关抗原所诱导的Ab1具有相同的抗原特异性，因此又称为Ab1`

抗Id作为疫苗有以下优点不含有传染性物质；可大量制备抗Id的McAb；某些保护性抗原决定簇为碳水化合物，不能用DNA重组技术获得，而某些抗Id可模拟碳水化合物抗原决定簇；能诱导比灭活病毒更为有效的T细胞应答；诱导抗原决定簇特异性的抗Id疫苗例如，北京大学人民医院妇科肿瘤中心历经十余年,对卵巢癌抗独特型抗体进行了系列研究。早在上世纪90年代初期,他们采用自己制备的同位素标记抗卵巢癌单克隆抗体对卵巢癌患者进行放射免疫显像诊断,发现同样为Ⅲ期卵巢癌,显像组患者的3年生存期为63%,而对照组仅为25%。其机理是鼠源性单抗进入人体诱导产生了抗独特型抗体所致。肿瘤抗原必须经过APC提呈才能激活初始T细胞，产生免疫应答，树突状细胞(DC)作为高效的专职性APC.在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。四、以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗DC的研究历史19世纪末在皮肤组织中发现朗格汉斯细胞（Langerhans， LC），当时认为LC就是巨噬细胞。1973年由Steinman和Cohn首次提出DC这个概念，认为LC属于DC范畴。DC具有独特的形态特点和运动能力，分布非常广泛。DC的功能及其应用研究DC是目前公认最强有力的抗原呈递细胞，对体内静息型T细胞的激活最有效率。可以激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒T细胞。DC疫苗的制备致敏DC的方法添加标题抗原肽添加标题完全细胞性抗原添加标题抗原基因转染添加标题肿瘤细胞提取物致敏DCs添加标题肿瘤细胞与DCs的融合添加标题肿瘤细胞来源的RNA致敏DCs（一)细胞性肿瘤抗原致敏DC细胞性肿瘤抗原易于获取、制备简便，有较大的临床应用潜力.其不足之处是：①所需要的瘤细胞数量多；②非相关抗原量大且种类多，易诱发自身免疫病；③刺激剂量难以确定。利用抗原肽致敏DCs目前应用较广泛的是肿瘤抗原致敏DCMHCⅠ类分子限制性的抗原多肽冲击DC,以诱导特异性肿瘤免疫,已处于临床试验阶段。可以诱导CD8+T细胞和CD4+T细胞应答，全面调动机体的抗肿瘤免疫。利用抗原肽致敏DCs缺点是:抗原的表位必须是已知的；其应用受MHC限制；抗原表位单一,易使肿瘤细胞通过抗原变异产生免疫逃逸。抗原基因转染致敏DCs把编码已知或未知TAA的基因与合适的载体相连，直接注入DC，使DC内源性地表达肿瘤抗原分子,通过与内源性途径提呈MHCⅠ类分子限制性抗原用于介导目的DNA进入DC的方法包括非病毒载体介导法和病毒载体介导法两类。DC治疗肿瘤的临床应用目前DC的临床研究已相当广泛，在黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤及各种血液性肿瘤的研究中已经取得了令人鼓舞的结果。肿瘤疫苗与肿瘤主动免疫疗法学习内容与要求复习肿瘤疫苗的免疫学基础掌握肿瘤疫苗的概念及设计原理了解肿