抗恶性肿瘤药物课件.ppt

近期毒性之二：特有的毒性反应肾毒性及膀胱毒性：环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博来霉素，环磷酰胺（肺的纤维化）心肌毒性：阿霉素，顺铂（心肌炎、CHF）神经毒性：长春新碱（周围神经炎）耳毒性：顺铂（可致耳聋）010302040506远期毒性01致突变：损伤、干扰DNA的复制02致畸：胚胎细胞，抗代谢药最强03致癌：体细胞，第二原发性肿瘤，04烷化剂最显著05抗恶性肿瘤药的用药原则临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。增长迅速的肿瘤如急性白血病，则先用周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。1．根据细胞增殖动力学规律招募作用---G0期细胞/序贯疗法增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期，继用周期特异性药物杀死之同步化作用---肿瘤细胞集中进入某一时相，再用有针对性药物杀灭根据细胞增殖动力学规律互补抑制：抑制核酸合成和直接损伤核酸药物合用阿霉素+环磷酰胺序贯抑制：同一代谢途径的不同环节或阶段羟基脲+阿糖胞苷从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药物合用同时抑制：同一代谢的不同途径阿糖胞苷+巯嘌呤从药物的毒性考虑减少毒性的重叠：多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效减低药物的毒性从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。给药方法联合用药方案大剂量间歇疗法细胞毒类抗肿瘤药一、干扰核酸生物合成的药物这类药物又称抗代谢药特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖主要作用于S期，属周期特异性药物主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，1瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。2选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。3共性：阻止嘧啶类核苷酸形成的药5-氟尿嘧啶（5-FU）嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯基嘌呤（6-MP）核苷酸还原酶抑制药羟基脲（HU）DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（Ara-C）甲氨蝶呤（MTX）目前较常用的药物有：二氢叶酸还原酶抑制药抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。儿童急性淋巴性白血病绒毛膜上皮癌乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌也有作用；成骨肉瘤药理作用临床应用甲氨蝶呤methotrexate，MTX在细胞内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。5-Fu的代谢物氟尿三磷结合到RNA，影响其功能。药理作用氟尿嘧啶（fluorouracil,5-Fu）与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。临床应用骨髓和胃肠道的毒性脱发、指甲变化皮炎、皮肤色素沉着和萎缩、急性和慢性结膜炎心肌缺血等。不良反应甲氨蝶呤（MTX）药物作用时期作用机制临床应用?S期（-）四氢叶酸合成儿童急白；绒癌；骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脱氧胸苷酸合成消化道癌；皮肤癌头颈部肿瘤6-巯嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌羟基脲（HU）S期（-）核苷酸还原酶慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷（Ara-C）S期（-）DNA多聚酶急粒；消化道癌单核细胞白血病01DNA交联剂(烷化剂):氮芥,环磷酰胺02破坏DNA的铂类配合物：顺铂03破坏DNA的抗生素:丝裂霉素,博来霉素04拓朴异构酶抑制药:喜树碱,鬼臼毒素衍生物05DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷二、影响DNA结构与功能的药物?特点：化学性质高度活泼，抗瘤谱广,选择性高01?作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应?交叉联结或脱嘌呤?DNA链断裂或复制时碱基配对错码?DNA结构和功能损害/细胞死亡02烷化剂二、影响DNA结构与功能的药物氮芥（HN2）药物作用时期作用机制临床应用非特异性破坏DNA结构霍杰金病；非霍杰金淋巴瘤环磷酰胺（CT