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Rett综合症诊治进展

西安中医脑病医院教授主任医师刘录堂Rett综合征(RS)是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病,由AndreasRett于1966年首先报道。近年来发现本病在世界各国普遍存在,受到国际医学界的重视,迄今已举行过9次世界性学术会议。1984年维也纳国际会议正式命名为Rett综合症。

一、流行病学

本病缺乏流行病学资料。

国外曾报道发病率相当同地区笨丙酮尿症患儿之1倍。

二、病因

有关Rett综合征的病因,已从各方面作了大量的工作,至今仍在深入探讨之中。

1、生化缺陷

Nomura等认为RS是一种发育性的单胺缺乏症,因尸解发现去甲肾上腺素,多巴胺和5-羟色胺大量减少。Thomas则观察到一些患者血氨升高,推测RS与尿素循环有关的氮排出功能失调有关。

2、病毒感染

Caleman发现RS与先天性风症感染有平行关系。HAGNE等在一些患者中发现了与亚急性硬化性全脑炎相似的脑电图,提示RS与病毒感染有关。

3、X连锁基因突变

1999年HudaZoghbi等发现甲基化CpG结合蛋白2(MeCp2)基因突变是RS的致病分子基础,随后对MeCp2与RS发病机制之间的关系进行了系统研究.发现MeCp2基因位于人类染色体Xq28,转录翻译生成MeCp2,后者通过调控脑源性神经营养因子(BDNF)的表达而影响突触发育和神经元可塑性,进而引起脑发育障碍和认知运动功能落后。由于男性仅有1条X染色体,MeCp2基因突变会造成严重的新生儿脑病,多在1-2A死于中枢性呼吸衰竭,因此,RS在男性中罕见。

三、神经病理

Rett综合征的神经病理及神经放射学研究有下列发现;

1.患者存在包括大脑和小脑在内的普遍脑萎缩,及普遍的大脑皮层锥体细胞

树突数目减少,树突突触形成不良;

2.全脑神经元细胞的体积减少,无活动性神经变性的证据无显明神经元数目

减少;

3.前脑胆碱能神经元数目减少,此区域是大脑皮层胆碱能神经元的主要区

域;

4.基底节神经元细胞内黑色素减少,此区域神经元数目是否减少报道不一,但有细胞死亡的证据,未见到神经变性的表现;

5.单光子衍射CT扫描(SPECT)示2~3岁患儿的脑血流灌注类型相当于2~3个月的正常婴儿。病理结果显示脑异常的程度与死亡时症状的严重性密切相关。四;临床表现

1、典型RS、

表现为女童发病,胎儿期及围生期患儿无异常,生后6~18个月患儿的体格及精神运动发育可基本正常或呈轻微异常,如翻身、竖颈延迟;

随后其体格发育明显减慢及精神运动显著倒退,患儿可丧失已获得的精细运动和粗大运动技能,出现进行性加重的认知功能障碍、手刻板性运动、社交困难、孤独症样行为等症状,并常伴共济失调与惊厥发作。临床常将典型RS分为4期:Ⅰ期早期停滞期(Early-onsetstagnation)。从6~18个月起,可持续数周到数月,由于症状刚出现,容易被家长忽视。患儿可出现眼的注视减少,对玩具的兴趣减低,学习和运动能力均较差,头围增长缓慢,有孤独症样表现。部分患儿可能存在喂养困难,睡眠节律紊乱,部分患儿可能有过多的双手的活动,从9-12个月始,发育停滞变得越来越明显。

Ⅱ期快速发育倒退期(Rapiddevelopmentalregression)。从1~3岁起,可持续数周到一年,多是一个逐渐发生的过程,但也可以进展很快。患儿生长缓慢,肌张力降低,精神运动发育停滞或倒退,在清醒状态下开始出现刻板的手的动作,常包括搓手、绞手、拍手、洗手样动作、吸吮手指、单手的手指搓动等,入睡后消失。呼吸节律不规律,如阵发性的过度通气、屏气、呼吸频率增快等,入睡眠后消失。逐渐出现步态不稳,运动困难。睡眠紊乱变得更加明显;情绪不稳定、易怒;头围的增长更加缓慢。大约有一半的患儿出现惊厥.

Ⅲ期假性稳定期(Pseudostationaryperiod)。从4~7岁起,临床表现相对稳定,可持续数年到十年,手的失用、运动障碍和惊厥表现的更为突出,神经肌肉功能继续恶化,肌肉明显僵硬。然而孤独症样行为、情绪的异常得到改善,她们对自己的周围环境表现出一定的兴趣,个人的社交能力、反应能力、注意力、交流能力也有一定程度的恢复。

Ⅳ期晚期运动恶化期(Latemotordeterioration)。为5~15岁及成年,最突出的是活动减少,一些患儿失去行走能力,但交流、认知功能及手的技能不再倒退,手的刻板动作较前减少。由于肌张力异常,脊柱侧弯表现的较为突出,还可以有四肢末梢的萎缩和畸形,双足/手的变小,髋关节脱位、屈曲位膝关节的半脱位、踝关节的挛缩等,骨折也常有发生,最终需依靠轮椅生活。Rett综合征的患儿从发病开始,大部分日常生活及大小便不能自理,需要家人的照顾,

便秘、磨牙、睡眠问题困扰着患儿和家长。