浅析总有机碳TOC方法在中药注射剂设备清洁验证中的应用.doc.pdf

浅析总有机碳TOＣ方法在中药注射剂设备

清洁验证中的应用－

1前言ﻭ近年来，一些制药企业发生因制剂被污染产生的

药害事件，例20０7年上海华联甲氨蝶呤药害事件,该制药厂生

产的注射用甲氨蝶呤、注射用盐酸阿糖胞苷中因污染硫酸长春新

碱,致全国上百位白血病患者下肢伤残;2014年广东怡康制药的抗

骨增生片经国家评价性抽验中检出其含微量解热镇痛类抗炎药,

该厂在生产过程中抗骨增生片与氨酚黄敏片发生交叉污染。以上

这些案例,让我们认识到，原料药或制剂生产过程中，清洁剂,微

生物或其他物料(如原料、中间体、辅剂、环境污染、润滑剂等)

都可能会造成污染。中药注射剂企业由于各组分含量未能完全确

定,使中药注射剂的清洁验证有一定的难度,在清洁验证中如何检

测设备上产品或清洁剂溶剂等的残留量，TＯC方法(非专属性分

析方法)得到了很好的应用。２清洁验证的定义及法规要求

ﻪ清洁验证是一个为了证明清洁程序可以对设备的产品、清洁剂

和微生物残留始终如一的清洁到一个可接受的限度，以避免污染

和交叉污染。其验证对象是清洁方法(SOＰ)。ＧMP法规的要求:

第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证明其清洁的效果，

以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情

况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的序言

回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

3清洁验证和常规清洁检测中使用检测方法的考虑

在中药注射剂企业中选择分析方法应重点考虑:应用简单、验证

方法、残留物成分、清洁机理、停工期费用、人力资源。一般制

药企业清洁验证中使用的检测方法主要是HPLC和TOC法。

HPLC法是一种公认的检测方法，它对每一种有机化合物都有特

别针对性，可以检测不溶于水的物质,但需要每一个单一的试验

过程,灵敏度受制于检测器和化合物，检测时间每个样品需要1～

3h。TOＣ法特别针对性是对所有的有机物,少数不溶于水的有机

化合物也能检测到,灵敏度高(可检测到1ｐpb)，每个样品处理只

需10～2０ｍｉn，一个TＯC方法可对付所有的试验过程。

TOC法对比HＰLC法存在一定的优势,在理论上能检测到所有含

有有机碳的残留物分子,容易验证;比HＰLC方法简易及节省费

用；ＴOC的结果是重复的及定量的,不会受到特定物质的干扰;

可以基于最坏情况下的TOＣ下限;简单的验证方法易于培训新

的使用者；提高设备的周转时间。实际生产中,按清洁规程对设

备进行清洗后，清洁水样中的有机物含量都很低（一般低于１

ppm)，TOC法更适用于中药注射剂企业设备的清洁验证。4TO

Ｃ方法在中药注射剂企业清洁验证程序的步骤ﻭ４.１ＴOC方

法的验证

ﻪ按药典要求对专属性(%C)、线性（5点)、准确度（C)、精确

度(%RSD),由化验室按验证周期进行分析方法的验证。

ﻪ4.2ＴOC方法与产品适用性的验证ﻪﻭ４.2.1TOC法测定产品

的校准曲线

ﻪ设定产品为目标化合物，考察TOC方法对其的回收率。用产品

配置成一系列不同浓度的溶液,用ＴＯC分析仪检测各溶液的

TOC值,以浓度(mg/L)为横坐标,TOC测定值为纵坐标,得到和产

品浓度之间的关系式，建立TOＣ测定值与产品溶液浓度之间的

线性关系,产品溶液的浓度应于TOC测定值成良好的线性关系，

线性相关系数R2达到0.９９以上。ﻭ4.2.2ＴＯC方法在取

样方法验证中的应用

通过进行擦拭取样回收率，对人员取样操作,残留物转移，测试

过程进行考察重现性。将产品配置一定浓度的溶液,按擦拭取样

回收率的验证规程处理样品,不同取样人员按擦拭规程分别擦拭

方块,测试其TOC值,代入产品的校正曲线，计算回收率，每个取

样人员的擦拭回收率均符合回收率RSD20%的要求，计算限度标

准选择最小值。

４.3确定产品化学残留可接受限度标准ﻪﻭ计算一般采用国际

通用检测方法的灵敏度(10ppm)得到残留物总量,测定该限度的

ＴOC值作为清洁验证残留限度标准。根据清洁验证选择的取样

方法(一般是采用淋洗水法和棉签擦拭法相结合的方式)，确定直

接接触产品设备面积，计算两种取样方法的TＯC可接受限度标

准。ﻭ(1）采用淋洗法取样的残留限度ﻪﻭ最大允许残留限度＝最

大允