SARS-CoV-2及BRD4药物靶向作用机制的分子动力学研究.pdfVIP

目录

摘要I

AbstractIII

第一章绪论1

1.1SARS-CoV-2刺突蛋白概述1

1.2工程化ACE2蛋白概述2

1.3溴结构域蛋白4概述3

1.4论文结构5

1.5研究目的5

第二章理论基础与研究方法7

2.1药物与受体之间的相互作用7

2.1.1氢键相互作用7

2.1.2静电相互作用8

2.1.3疏水相互作用8

2.1.4范德华相互作用9

2.2分子动力学模拟10

2.2.1分子动力学模拟的基本原理10

2.2.2分子动力学模拟的基本流程10

2.3加速分子动力学模拟11

2.4主成分分析12

2.5互相关分析13

2.6结合自由能计算13

第三章工程化ACE2蛋白竞争性结合的分子洞察和优化策略:多副本分子动力学研究...15

3.1研究方法16

3.1.1模拟系统的准备16

3.1.2多副本分子动力学模拟17

3.2结果分析17

3.2.1工程化ACE2对变异RBD结构特征的影响17

3.2.2从构象角度看工程化ACE2诱导的结合差异23

3.2.3对接触界面的分析揭示了工程化ACE2的作用原理27

3.2.4工程化ACE2诱导的结合亲和力以及作用网络的变化30

3.2.5通过热点残基分析确定工程化关键残基33

3.3总结36

第四章BRD4BD1蛋白与抑制剂作用机制的理论研究39

4.1研究方法39

4.1.1模拟系统的准备39

4.1.2多副本加速分子动力学模拟40

4.2结果分析40

4.2.1BD1的动态特性和结构稳定性40

4.2.2主成分分析43

4.2.3结合自由能分析45

4.2.4抑制剂与BRD4BD1的热点残基分析47

4.3总结50

第五章总结与展望53

5.1工作总结53

5.2展望53

参考文献55

附录65

攻读硕士学位期间发表的学术论文75

致谢77

摘要

蛋白质是生命体内的基本组成单元之一，在许多重要的生物学过程中扮演关键角色，

不管是蛋白质自身的异常表达还是病毒通过蛋白质进入人体都会造成疾病，因此加深对蛋

白质的理解就成为探索生命奥秘和药物开发的核心。在药物开发方面有两个重要领域，一

是小分子药物开发，以靶向性化学物质的开发和结构优化为方向，二是生物制剂开发以单

克隆抗体和蛋白质药物为方向。在药物开发领域计算辅助技术被越来越多地利用，尤其是

分子动力学模拟技术，这种方法被广泛应用于探索蛋白质间的相互作用以及蛋白质与潜在

抑制剂之间的绑定机制，并提供了一种在分子层面上详细了解受体选择性的手段，因此也

常被用于研究药物的靶向性。本文就分别对工程化ACE2作为蛋白质药物与严重急性呼吸

综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）受体结合域结合以及小分子抑制剂与溴结构域蛋白4

（BRD4）结合的机制进行了研究。

由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行持续在全球肆虐，病毒不断变异和新毒株的

涌现为疫情的控制增添了复杂性。在病毒感染时SARS-CoV-2通过其刺突蛋白的受体结合

域（RBD）与人类血管紧张素转换酶2（ACE2）相互作用，并且已知工程形式的ACE2可

以与野生型（WT）ACE2竞争结合以抑制感染。本文通过多副本分子动力学（MRMD）

模拟研究了ACE2工程变异体3N39和3N94的作用机制，并为其优化提供了方向。我们的

研究结果表明，工程化ACE2在与WTACE2结合较弱的系统（即WT和BA.1