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2024/12/251脆性X染色体综合征中南大学湘雅医院产前诊断中心龙志高

2024/12/252脆性X染色体综合征（FragileXSyndrome)脆性X综合征（MIM:309550）是－种发病率仅次于先天愚型的遗传性智力低下综合征，发病率占全部儿童的0.05%,呈X连锁遗传,占X连锁智力低下的40%。其外显率因性别不同有差异，男性80％，女性30％。

2024/12/253临床表现男性患者：智力障碍、行为异常、语言反复，还有青春期大睾丸、颜面狭长、前额及下颌突出等体貌特征。

2024/12/254女性患者：由于女性有两条X染色体，异常X染色体随机失活，故其智力低下程度较轻，多有行为及情感异常，体征亦不如男性患者明显。

2024/12/255*KennesonA,WarrenST.SeminReprodMed,2001,19(2)andMonnier-BarbarinoP,ForgesT.JGynecolObstetBiolReprod(Paris),2002,31

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前突变：一般前突变携带者不出现症状，但最近研究表明，女性携带者可能出现卵巢功能可能不正常，携带者女性有较高的出生双生子倾向,也可能有早熟卵巢衰竭(POF)和过早绝经*。

2024/12/256最新的研究确认，一些老年的前突变携带者中有进行性的严重震颤和行走平衡困难等症状，一般是一些脆性X染色体综合征的患者的祖父。称这种疾病为脆性X染色体相关震颤/共济失调综合症FragileX-associatedTremor/AtaxiaSyndrome(FXTAS)

2024/12/257虽然该疾病是与脆性X染色体综合征完全不同的一种神经性疾病，且患者也完全不同，但两种疾病都是由同一基因引起，因此对了解该基因的功能有重要意义。

2024/12/258孤独症：◆确诊的孤独症患儿中有大约4%~6%是由脆性X染色体综合征引起◆有三分之一的脆性X染色体综合征患儿有孤独症◆脆性X染色体综合征是已知的引起孤独症的最常见原因任何孤独症患者都应当进行脆性X染色体综合征检查。

2024/12/259脆性X染色体综合征产生的机制1943年Martin和Bell于伦敦首次报道了这种X连锁的智力低下家系，即发现两个智力正常的兄弟通过其各自健康的女儿出生了９个具智力低下与宽大脸庞和下颌的儿子1969年Lubs在低叶酸培养基中发现了长臂末端具随体样结构的X染色体。1977年Sutherland证明了这个罕见的叶酸敏感脆性部位FRAXA位于Xq27.3。1991年Verkerk等用定点克隆技术在Xq27.3附近发现了脆性X智力低下基因－FMR1细胞遗传学的脆性部位是FMR1基因突变的－个直接的细胞学标记，是因为(CGG)n大量扩展和甲基化干预了DNA的复制和染色质缩合，或两者共同作用所引起。

2024/12/251095％以上的脆性X综合征发病的分子遗传学基础是FMR1基因(CGG)n结构扩增的动态突变。5％以下是由于FMR1基因的错义突变和缺失型突变影响了FMRP的正常结构导致的。

2024/12/2511normalcontrols(N)premutationcarriers(P)fullmutationpatient(F)

2024/12/2512FMR1基因的结构TheFMR1gene,depictingtheK-proteinhomology(KH)domainsandtheArg-Gly-Glytriplet(RGG)box,involvedinRNAbinding,thenuclearlocalizationsignal(NLS),transportingtheproteinintothenucleus,thenuclearexportsignal(NES;theconsensussequenceLRLERLQIDisindicated),exportingtheproteinfromthenucleus,andcoiledcoil(CC)domains,involvedinprotein–proteininteractions.Inaddition,theI304Nmissensemutationfoundinasingle,most