临床脂蛋白（a）结构、合成、代谢、致病机制、检测人群、标准及升高指标意义.docVIP

临床脂蛋白（a）结构、合成、代谢、致病机制、检测人群、标准及升高指标意义

Lp(a)的结构

Lp(a)属于低密度脂蛋白（LDL）样脂蛋白颗粒。电镜下Lp(a)呈圆球型，直径约21nm，密度约1.05～1.10g/mL。Lp(a)主要由LDL样颗粒和载脂蛋白a[Apo(a)]组成，两者以二硫键共价结合

Apo(a)是Lp(a)独特的分子结构，是一种亲水性蛋白质，占Lp(a)总量的25%～40%。Apo(a)是一种高度多态性的糖蛋白，几乎完全由肝脏合成和分泌。Apo(a)由6号染色体上的LPA基因进行编码，该基因从附近的纤溶酶原（PLG）基因进化而来。因此，Apo(a)蛋白与纤溶酶原具有同源性。

Apo(a)主要由10个同源的kringleⅣ结构域（KⅣ）、1个kringleⅤ结构域和1个非活性蛋白酶区组成。其中KⅣ2以可变数量的重复序列存在，其拷贝数为2～40，决定了Apo(a)分子质量和大小。由此可见，KIV2结构域的重复数量不同导致了Apo(a)的多态性，进而决定了Lp(a)的分子量及血浆浓度。

LP(a)的合成与代谢

Lp(a)合成和代谢的全貌至今仍未完全阐明。Lp(a)上的Apo(a)仅在肝脏中合成，但Lp(a)的组装地点尚未明确，可能在肝细胞内、狄氏间隙或血液循环中完成。目前认为Lp(a)主要在肝脏中代谢，但具体分解代谢的作用位点和相关途径尚未确定。

肾脏疾病对Lp(a)水平有明显影响，因此推测肾脏可能也参与了部分Lp(a)代谢。目前推测Lp(a)的代谢涉及多个受体通路，包括清道夫受体B型、纤溶酶原受体和LDL受体（LDLR）家族成员。

Lp(a)的功能或致病机制

目前Lp(a)发挥的生理功能仍不清楚，推测可能参与伤口早期的修复。当组织损伤时，Lp(a)被「捕获」至伤口处，通过招募炎症细胞，激活血小板，抑制纤溶而发挥促血栓的作用

Lp(a)可能具有比LDL-C更强的致ASCVD特性。在所有脂蛋白中，Lp(a)是氧化磷脂（OxPLs）的最大结合载体，后者可能是Lp(a)致病性的关键。

OxPL能够发挥重要的促炎、促动脉粥样硬化作用，并且可以促进瓣膜间质细胞（VIC）的炎症反应和成骨分化，参与ASCVD和AVS的发病和进展。不仅如此，给予OxPL中和抗体抑制其活性，可以显著延缓VAS的病情进展。目前，流行病学和遗传学证据不支持Lp(a)升高与静脉血栓形成相关。

影响血浆Lp(a)水平的因素

Lp(a)浓度范围个体化差距较大，主要（90%）由?LPA?位点的遗传变异性决定。LPA?基因在2岁时已完全表达，5岁时，Lp(a)通常已达到成人水平。KⅣ2的重复多态性解释了30~70%Lp(a)水平变异性。种族也会影响Lp(a)浓度。Lp(a)浓度存在性别差异，男性中Lp(a)保持相对恒定，而在女性中，Lp(a)水平在更年期往往会增加。

非遗传因素也可能调节Lp(a)浓度：

多种激素，特别是那些影响脂蛋白代谢的激素，可能会影响Lp(a)浓度；

肾功能受损可能升高Lp(a)水平；

肝功能损害可能会降低Lp(a)水平。

Lp(a)在严重的急性期疾病中较低，但在多种急性和慢性炎症中较高。生活方式干预对LP(a)的影响很小。

Lp(a)的实验室检测

目前Lp(a)实验室检测面临的挑战：

（1）apo(a)中KⅣ2的可变数量的重复序列导致Lp(a)的大小呈现多态性，这是Lp(a)测定标准化的最大困难；

（2）目前缺乏Lp(a)实验室检测的标准，不同检测方法未采用国际公认的统一标准物质和溯源程序为校准品定值。

理想情况下，应选择识别KⅣ2可变区以外且不与纤溶酶原交叉的特异性单克隆抗体，并以nmol/L报告。但基于目前现状，报告结果以质量单位或者摩尔单位表示均可（摩尔单位最佳），但不推荐采用固定转换系数将质量单位直接转换为摩尔单位。

哪些人群需要检测Lp(a)?

个体血浆Lp(a)水平主要由遗传基因决定，因此在一生中保持相对稳定。全球约20%人口的Lp(a)50mg/dL。

根据流行病学和遗传学证据以及ESC及AHA指南，每个成年人的一生中至少应考虑检测一次，以识别那些遗传性Lp(a)水平增高的人群。

除一些特殊情况（例如肾脏或肝脏疾病、急性感染）外，若检测的Lp(a)在理想水平，则不需要重复测定。

在青少年中，当有缺血性卒中病史，或父母具有早发ASCVD病史而没有其他明确的危险因素时，建议进行Lp(a)检测。由于