药物化学课件第八章抗生素.pptVIP

?-内酰胺酶抑制剂氧青霉素青霉烷砜类（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-（-）-2-氨基-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物构效关系I6位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各种各样的作用。01II羧基是活性必须基团，不能被取代，可以利用前药原理做成脂02III6a-位引入-OCH3或甲酰氨基，可增加药物的稳定性得到耐酶抗生素03IV3位的两个-CH3不是活性所必需的V四元环并五元环的结构是活性所必需的21在青霉素芳环侧链的a-位引入极性亲水性基团可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，药物对革兰氏阴性菌作用越强。在分子的适当部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性，引入杂环，可得到耐酶和耐酸的抗生素，在杂环部位引入甲氧基、卤素得到耐酶药物。耐酶青霉素的侧链往往有较大的取代基，占用较大的空间。3半合成青霉素类药物的合成基本母核6-APA的合成具体药物的合成基本母核6-APA的合成01酰氯法02酸酐法03DCC法具体药物的合成用酰氯法合成安苄西林钠阿莫西林的合成优点：a、稳定性较青霉素类好b、过敏反应发生率较青霉素类低，且彼此不发生交叉过敏反应。缺点：a、3位乙酰氧基的存在使其不耐酶，抗菌活性较弱。b、头孢菌素C口服不吸收结构改造IIIIIIIVIIIIIIIV在7位进行结构改造7位侧链引入亲脂性基团(eg：头孢噻吩）7位引入肟（eg：头孢噻肟）单击此处添加大标题内容在7位和3位同时进行改造7位侧链引入亲脂性基团，同时在3位引入杂环（eg：头孢噻啶、头孢唑啉）017位酰胺的a-位引入亲水性基团，同时改变3位上的取代基（eg：头孢氨苄、头孢羟胺苄、头孢克洛、头孢孟多）02合成中间体7-ACA和7-ADCA的合成01头孢胺苄的合成027-ACA的合成亚硝酰氯法硅酯法亚硝酰氯法硅酯法非经典的?-内酰胺抗生素A碳青霉烯类单环?-内酰胺类B第八章抗生素第一节概述定义01抗生素的来源02分类03作用机制0401?-内酰胺类02四环素类03氨基糖苷类04大环内酯类05多肽多烯类06其它类抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。抗生素杀菌作用的4种主要机制1抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类2与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素3干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类4抑制核酸的转录和复制第二节?-内酰胺类抗生素03头霉素类基本结构及结构特点04碳青霉烯类05单环?-内酰胺类02头孢菌素类01青霉素类?-内酰胺类抗生素的结构特点都有一个四元的?-内酰胺环与N相邻的C上连有一个羧基（除单环?-内酰胺外）?-内酰胺环N的3位有酰胺基侧链（除碳青霉烯外）立体结构特点：两个稠合环非共平面?-内酰胺环上取代基的构型有a和?青霉素2S，5R，6R有活性，头孢菌素6R，7R有活性。含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-青霉素类天然青霉素半合成青霉素青霉素G的特点不稳定性容易产生耐药性抗菌谱窄过敏反应不耐酸在稀酸、室温条件下，发生分子内重排生成青霉二酸，后者进一步分解成青霉胺和青霉醛在强酸条件下降解为青霉酸和青霉醛酸，后者再降解为青霉醛不耐酶耐药性产生的机制使抗生素分解或失去活性使抗菌药物作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素既耐酸又耐酶的青霉素广谱青霉素01020304（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠