现代肾脏生理与临床.pptVIP

该病症类似于应用襻利尿剂的症状，表现为血容量缩减、低钾、高尿钙症及高肾素血症，但常无高血压（为什么？）。与TALHNa+-2Cl--K+协同转运蛋白转运有关的离子通道基因突变典型疾病代表分别为II型和III型Bartter氏综合征，前者是TALH管腔膜负责K+再循环的RomKK+通道基因突变，而后者则为TALH基底膜Cl-通道基因突变，但两型引起的症状往往较I型Bartter氏综合征轻。原因是II型Bartter氏综合征仅仅一个RomkK+通道异常，K+再循环可通过其它途径进行，而III型Bartter氏综合征Cl-异常时，Cl-还可通过K+-Cl-协同蛋白转运。髓襻在皮质表浅部与远曲小管相连，该段存在K+-Cl-协同运转运蛋白，亦可重吸收Na+,另外，该段是Ca2+重吸收的重要场所。Ca2+在该段重吸收与Na+重吸收并不相连。噻嗪类利尿剂可抑制该段Na+重吸收，其效应类似于襻利尿剂，但前者可减少尿钙排泄，而后者可增加尿钙排泄，原因是襻利尿剂在抑制Na+重吸收的同时可抑制钙重吸收，而噻嗪类利尿剂在抑制Na+重吸收同时可(1)增加细胞浆钙结合蛋白(Calbindin)活性，促进钙跨膜重吸收；(2)降低细胞浆Na+浓度，增加Ca2+-Na+逆向转运蛋白活性，亦促进Ca2+重吸收。此为应用本类利尿剂治疗肾结石的重要机制（为什么？襻利尿剂能否用来治疗肾结石？），K+-Cl-协同转运蛋白基因异常典型疾病代表为Gitelman综合征，可引起类似噻嗪类利尿剂的症状和体征。1此外，与TALH相邻的致密斑(maculadensa,MD)部分除具有重要的TGF功能、维持肾小球血流动力学稳定外，该部分与PG代谢亦密切相关。前列腺素H2(PGH2)是所有前列腺素类物质前体，由花生四烯酸(AA)在环氧化酶(COX)作用下产生。现已证实COX存在两种异构体即COX1和COX2，它们功能相似，但氨基酸序列仅66％同源。2COX1主要分布于肾小球入球小动脉上皮细胞、系膜细胞、包曼氏囊层上皮细胞、集合管及髓质间质细胞，产生的前列腺素如TXA2、PGE2等在维持肾脏正常组织灌注，水电解质稳定方面起重要作用，而COX2主要分布于致密斑和TALH上皮细胞，产生的前列腺素如PGE2在促进肾素分泌方面起着重要作用，可引起肾组织局部肾素增加，产生肾素依赖性高血压及肾脏肥大。动物实验和临床研究表明COX非选择性抑制剂消炎痛及水杨酸类物质可降低血压（为什么？），但该类药物亦抑制了COX1活性，干扰了肾脏正常的PG产生及功能，长期应用反而会促进肾功能的不良进展。最近，研制的COX2选择性抑制剂已在动物实验中证实可特异性抑制MD、TALH部位PG，降低血压、抑制肾脏肥大，延缓肾功能的不良进展，值得进一步研究。远端肾小管功能与水盐、酸碱平衡代谢远端肾小管远曲小管、集合管，后者又有皮质和髓质部集合管，它们受到许多激素作用的影响，主要有心钠素、ADH、醛固酮、PG等，对决定尿钠、尿钾排出浓度，尿液浓缩或稀释，以及血液酸碱平衡的调节起最后控制的关键作用。除上述激素以外，从上段小管来的滤过液成分、流速、总量等也对它们有一定的影响。对水的调节现在认为肾脏对水的调节主要由水孔蛋白(aquaporins,AQPs)或水通道介导的。AQP1主要位于近端小管、AQP2主要位于集合管、AQP3主要位于集合管基底膜、AQP4主要在脑组织被发现、AQP5则主要分布于唾液腺、泪腺及呼吸系统。迄今为止，AQP2是唯一生理调节功能比较明确的水通道，为精氨酸加压素(AVP)或ADH敏感的水通道，其活性可被汞制剂所抑制。AVP通过其V2受体及第二信使cAMP对AQP2进行调节，此机制在肾脏浓缩功能中起着重要作用。现已证实AQP2主要分布于肾脏集合管上皮细胞的管腔侧膜及近管腔侧的胞浆囊泡内，AVP对AQP2的调节主要是通过使管腔侧膜的胞浆囊泡以出胞作用的方式，使囊泡膜与管腔侧膜融合，胞浆中的AQP2分子插入管腔侧膜，水通道开放；AVP撤除后，细胞膜上的AQP2再次类似入胞作用的方式回至膜下的胞浆区域，水通道关闭，此即AQP2的“穿梭机制*”(Shuttlehypothesis)，介导水的重吸收。（图）AQP2基因异常可导致水重吸收下降，此即遗传性尿崩症的主要病因。除AVP、无机汞外，AQP2尚受其它因素调节，给大鼠锂饮食(40～60mol/kg饲料)10～25天，可使肾脏AQP2明显减少，与大鼠出现的严重多尿相符；停止给予锂饮食，禁水2天或7天与AVP治疗仅部分纠正锂盐所致的多尿及AQP2的低表达，此与临床长期予锂盐治疗患者出现肾脏浓缩功能损害的情况相符。（这说明什么问题？）慢性低钾血症临床上出现的顽固性多尿，亦与AQP2减少有关。01肾性尿崩症患者用氯磺丙脲治疗