质量标准研究技术要求.ppt

破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜。要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情况，然后进一步调整破坏性试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度等），以得到能充分反映降解产物与主成分分离的结果和图谱第62页，共100页，星期日，2025年，2月5日有机杂质的检测一般多采用HPLC法，有时也采用TLC、GC等其它方法①外标法（杂质对照品法）:法定量比较准确，采用时应对对照品进行评估和确认，并制订质量要求。②加校正因子的主成分自身对照法:应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制。③不加校正因子的主成分自身对照法:前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同。一般情况下，如杂质与主成分的分子结构相似，其响应因子差别不会太大。④峰面积归一化法:简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。第63页，共100页，星期日，2025年，2月5日理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量第64页，共100页，星期日，2025年，2月5日杂质检测数据的积累是制订质量标准中杂质限度的重要依据之一，它包括药品研制过程中所有批次样品（包括用于安全性、临床研究的样品）的杂质检测数据。检测结果应提供具体试验数据（如杂质的保留时间及含量），不能笼统地表述为“符合要求”或“合格”等。第65页，共100页，星期日，2025年，2月5日杂质限度的制订在制订质量标准中杂质的限度时，首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理活性或毒性的杂质；其次应考虑生产的可行性及批与批之间的正常波动；还要考虑药品本身的稳定性。设定的杂质限度不能高于安全性数据所能支持的水平，同时也要与生产的可行性及分析能力相一致。第66页，共100页，星期日，2025年，2月5日除降解产物和毒性杂质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂过程中含量没有增加的杂质，制剂中可不再控制。第67页，共100页，星期日，2025年，2月5日在进行杂质研究时应重点关注以下几个方面：1.应注意对杂质检测方法的选择与验证。2.应注意对研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中的杂质进行完整的记录，这些数据将是制订杂质限度的一个重要依据。3.应特别注意，在确定杂质的限度时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性。在确定仿制药品的杂质限度时，应与已上市产品进行质量对比研究，以确保产品的安全性。第68页，共100页，星期日，2025年，2月5日12、有机溶剂残留量一般在原料阶段控制：药物研发者在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。第69页，共100页，星期日，2025年，2月5日控制原料药的残留溶剂，最终目的是控制制剂的残留溶剂，使之符合规定。不同制剂发挥疗效的机理不同，对其残留溶剂的要求也可能有所不同。例如注射剂与某些局部使用局部发挥药效的皮肤用制剂相比，残留溶剂的要求就可能相对比较严格。制剂的制备工艺可能引入新的溶剂，也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低。例如素片包衣可能引入新的残留溶剂，干燥工艺可能降低残留溶剂水平等。在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透皮制剂制备、脂质体的制备等。第70页，共100页，星期日，2025年，2月5日三.小杯法用于主药量小的品种。转速一般为每分钟25—100转，稳速误差不超过每分钟±1转，溶出介质为100—250ml。第30页，共100页，星期日，2025年，2月5日四.流室法：模拟人体的循环状态把制剂置于流动池中，对溶解低而剂量大的药物，使用转篮法和浆法存在饱和问题，可采用此法。目前，美国药典、英国药典均收载作为法定方法。第31页，共100页，星期日，2025年，2月5日方法选择的一般原则a．对于非崩解型药物，宜采用转篮法。b．对于崩解型药物,在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。c．制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。d．对漂浮于液面的制剂，，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难