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【病例报告】一个假性醛固酮减少症Ⅱ型家系临床和基因分析并文献复习
摘要
收集1个假性醛固酮减少症Ⅱ型(pseudohypoaldosteronismtypeII,PHA2)家系患者临床资料、化验检查及基因突变结果。先证者，1岁7个月，发现血钾6.69mmol/L(参考范围3.5～5.3mmol/L，下同)、血压110/68mmHg(106/61mmHg,1mmHg＝0.133kPa)、血氯111.5mmol/L(99～110mmol/L)、血HCO?3－17.1mmol/L(22～29mmol/L)、估算的肾小球滤过率128.5mL·min－1·(1.73m?2)－1[90mL·min－1·(1.73m?2)－1]、血肾素浓度0.30μIU/mL(4.2～45.6μIU/mL)；其母亲、外祖父也有肾功能正常情况下高血钾、高血压、高血氯、代谢性酸中毒、低肾素。3例患者基因结果显示，无赖氨酸激酶4(WNK4)基因第7号外显子存在1个杂合错义变异(c.1685AG，p.E562G)；氢氯噻嗪治疗均有效。通过文献复习，将本文E562G家系与其他WNK4变异型进行了比较，提示WNK4突变型的临床表型异质性。对于不明原因的高钾血症，尤其合并高血压，要警惕PHA2，尽早进行基因筛查，避免PHA2漏诊误诊。
假性醛固酮减少症Ⅱ型(pseudohypoaldosteronismtypeⅡ，PHA2)，又称家族性高血钾性高血压(familialhyperkalemiaandhypertension)，或Gordon综合征(Gordon′ssyndrome)，其主要病理机制是远曲小管(DCT)顶端膜上的噻嗪类敏感的Na＋-Cl－共转运体(Na＋-Cl－cotransporter,NCC)过度激活，导致DCT内Na＋被过度重吸收[1]。经典的临床表现为高血压、肾功能正常情况下高血钾、高血氯、代谢性酸中毒，血肾素、醛固酮水平被抑制，还可以伴有其他异常[2]。1964年，Paver和Pauline[3]首次报道了1例15岁的高血钾合并高血压患者，1970年Gordon等[4]报告PHA2呈现遗传性发病。PHA2属于一种极其罕见的遗传性疾病。自2001年先后共鉴定出4个PHA2致病基因，即丝氨酸-苏氨酸激酶家族中无赖氨酸激酶(withno-lysinekinase,WNK)1、WNK4、Kelch样蛋白3(Kelchlike3,KLHL3)、支架蛋白3(cullin3,CUL3)基因，这4个基因所编码的蛋白参与NCC磷酸化或泛素化，任何1个突变均可导致NCC过度表达和功能亢进[5,6]。目前，报道的经过基因确诊的PHA2病例(或家系)数仍然很少，其中WNK4突变的病例数又属最少[7]。至今，共报道了11种WNK4变异型：E562K、D564A、Q565E、R1185C、D564H、P561L、K1169E、E560G、D564N、E562G、P561R，共14例(或家系)[5,7,8,9,10,11,12,13]。截至目前，仅2020年有1个突变型为E562G的PHA2家系报道。
先证者(Ⅲ-1)男性，1岁7个月，代诉发现血钾高1年。系第1胎第1产，妊娠35周剖宫产，出生时身长49cm，体重1.96kg；体格、智力发育与同龄儿相仿。1年前因疱疹性咽峡炎在外院就诊，发现高血钾(6.10mmol/L)，往后多次复查均证实，为求诊治以高钾血症待查入住本科。无不适主诉。体格检查：身长81cm，体重12kg，血压106～118/60～66mmHg[1mmHg＝0.133kPa；患儿身高在25～50百分位数间，参考2岁龄、身高为50百分位数的高血压诊断切点值[14]：收缩压和(或)舒张压≥106/61mmHg，诊断患儿高血压]；皮肤及牙龈无色素沉着，头颅、五官、四肢无畸形，心肺腹及神经肌肉系统无异常。实验室检查：高血钾、高血氯、低HCO?3－，肾功正常；立位肾素浓度偏低，立位醛固酮浓度正常(表1)；三大常规、肝功能、空腹血糖、血脂、血清皮质醇、促肾上腺皮质激素浓度及节律、甲状腺功能均正常，未查24h尿钙；心电图、肝胆胰脾双肾超声、肾上腺计算机断层扫描(CT)无异常；心脏超声示中央型房间隔缺损(卵圆孔型)、主动脉弓狭窄。
家系资料：家系图见图1。先证者母亲(Ⅱ-2)，30岁，身长162cm，体重68kg。体检时发现血钾高(6.05mmol/L)、血压高(140/90mmHg)；多次复查证实高血压(142～160/90～100mmHg)、高血钾。先证者外祖父(Ⅰ-1)，54岁，身长160cm，体重55kg。近4年来因2型糖尿病多次就诊发现高血钾(5.41～6.75mmol/L)、高血压(1
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