基于肠-脑轴TLR4_NLRP3通路的逍遥散与帕罗西汀联用抗抑郁作用研究.pdf

中文摘要

选题依据：抑郁症致病因素复杂，虽然抑郁症的病理、生理学研究已经取得了

一定进展，但没有一种模型或机制可以合理地解释该疾病的各个方面包括躯体症状。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）是目

前抑郁症治疗最常用的药物。然而，西药往往因为胃肠不适、停药易复发等导致患

者用药依从性差，治疗有效率低。在我国，中西医结合已被应用于多种慢性疾病的

诊疗。临床观察发现，逍遥散与帕罗西汀联合用药应用广泛，可以改善帕罗西汀引

起的恶心、呕吐、便秘等胃肠副作用。基于此，我们对逍遥散及其类方与帕罗西汀

联用的相关文献进行荟萃分析，结果表明，联用的有效率显著优于单用帕罗西汀，

而不良反应发生率显著低于单用帕罗西汀。然而，中西药联用的科学内涵和内在机

理尚不清楚。课题组前期研究表明，逍遥散能显著改善胃肠运动、调节胃肠功能、

恢复肠道菌群紊乱，具有显著的胃肠保护作用。因此，改善胃肠功能，调节肠道稳

态是逍遥散与帕罗西汀联用发挥抗抑郁作用的重要机制之一。

胃肠不适是抑郁症常见伴发症状之一。肠道又被称为第二大脑，“肠脑”轴被-

证实与胃肠健康、抑郁症的发生、发展紧密联系。肠道稳态是肠道内菌群、黏膜免

疫、肠道屏障及其相互作用形成的动态平衡。同时，肠道微生物可通过免疫系统、

代谢途径、神经递质和“肠脑”轴通路等作用于脑组织，进而影响大脑功能和宿主-

行为。因此，本研究拟从抑郁经典行为、胃肠动力及胃肠激素指标、肠道菌群、肠

和脑TLR4/NLRP3信号通路、肠道机械屏障与血脑屏障等角度表征逍遥散与帕罗西

汀联用的药效作用，揭示其生物学机制。

本研究以抑郁伴发的胃肠症状及帕罗西汀的副作用为切入点，以肠道稳态为核

心，以LPS-TLR4/NLRP3信号通路为桥梁沟通外周和中枢，探讨逍遥散与帕罗西汀

联用抗抑郁作用机制，佐证中西药联用的科学性与可行性，为中西医结合、中西药

联用提供新的实验依据。

目的：从临床观察出发，利用基础研究验证逍遥散与帕罗西汀联用的协同抗抑

郁作用并通过肠道菌群、TLR4/NLRP3信号通路、肠脑屏障的变化等揭示联合用药

作用机制，以期系统阐释联合用药调节“肠脑”串扰发挥抗抑郁作用的内在机理。-

研究方法：

I

（1）将大鼠随机分为空白对照组（NC）、模型组（MS）、逍遥散组（XYS,

23.1g/kg/dPX,2.1mg/kg/d½+½½X+

）、帕罗西汀组（）、逍遥散帕罗西汀组（

½P,11.5g/kg/d+1.05mg/kg/d）。除空白组外，其他各组进行慢性不可预知温和应

激（Chronicunpredictablemildstress,CUMS）模型制备并给予相应药物。每周进行

体重、蔗糖偏爱、旷场实验、明暗箱及高架十字迷宫测试，评价逍遥散、帕罗西汀

单用及联用的抗抑郁作用；

（2）构建菌群失调与CUMS复合模型，分组为抗生素干扰-空白对照组

ABX-NC-ABX-MS-ABX-

（）、抗生素干扰模型组（）、抗生素干扰逍遥散组（

XYS-ABX-PX-½+½

）、抗生素干扰帕罗西汀组（）、抗生素干扰逍遥散帕罗西

汀组（ABX-½X+½P），进行行为学测试，研究肠道菌群紊乱后联合用药的抗抑

郁作用；

330min

（）实验结束时，给予所有实验动物营养性半固体糊，后麻醉处死大

鼠，测定胃排空率、小肠推进率。同时，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血