药物的化学基础.ppt

某些β-内酰胺类抗生素，如氨苄青霉素，在一定的条件下，β-内酰胺环开裂并自身聚合，生成的聚合物可以引起过敏反应，且聚合物越多、分子越大、过敏反应随之越强。第55页，共94页，星期日，2025年，2月5日综上所述，在药物的变质过程中，水解、氧化、异构化、聚合等反应多数情况下交错发生，相互伴随，相互促进。所以为保证药物在制备、贮存、应用等各环节尽量减少发生变质反应，就要求我们必须掌握药物的性质，熟悉药物在什么情况下可发生变质反应及采取什么方法可以避免药物变质反应的发生，这样才能保证药物的有效、安全。第56页，共94页，星期日，2025年，2月5日第二节药物的生物转化药物经不同的途径进入体内后，在各种酶系的催化作用下，药物的分子结构一般会发生改变，包括官能团的增减、变换和分子的结合或降解，这个过程称为药物的生物转化（drugbiotransformations）或药物代谢（drugmetabolism）。第57页，共94页，星期日，2025年，2月5日药物在体内发生的生物转化反应，一般发生在药物结构中活性较高的官能团，常见的生物转化反应有氧化、水解等反应。这些反应决定着药物在体内的代谢和排泄，也控制着药物在体内的血药浓度和作用过程。第58页，共94页，星期日，2025年，2月5日一、生物转化与药物活性药物经生物转化后，其理化性质和生物活性多会发生改变，归纳起来主要有如下几种情况。第59页，共94页，星期日，2025年，2月5日1．由活性药物转化成无活性代谢物这是机体对药物灭活的主要方式，也是机体为了减弱或消除外来异物对其可能产生的损害和不利影响所采取的自我保护措施。如苯巴比妥（1-35）经生物氧化后成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥（1-36）而排出体外。第60页，共94页，星期日，2025年，2月5日2．由无活性药物转化成活性代谢物这种转化称为代谢活化（metabolicactivation）。前体药物（prodrugs）多是按此原理设计而成的。如无生物活性的氯胍（1-37）经体内氧化后环合成环氯胍（1-38），具有抗疟作用。第61页，共94页，星期日，2025年，2月5日3．由活性药物转化成仍有活性的代谢物如保泰松（1-39）在体内代谢成羟基保泰松（1-40），羟基保泰松的药理作用不如保泰松强，但毒副作用比保泰松小。第62页，共94页，星期日，2025年，2月5日4．由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物此转化过程为有害代谢，可导致对机体的损伤。如利尿药呋塞米（1-41）在机体内氧化后，在原结构的呋喃环上形成环氧化合物（1-42）。此物质与肝脏蛋白质结合，结果可导致肝坏死。第63页，共94页，星期日，2025年，2月5日5．经生物转化改变药物的药理作用某些药物经生物转化后，代谢产物发生药理作用的改变。如抗忧郁药异烟酰异丙肼（1-43）经体内作用脱去异丙基成为异烟肼（1-44），后者失去原有的药理疗效而具有抗结核作用。第64页，共94页，星期日，2025年，2月5日二、生物转化反应的类型虽然药物的种类繁多，化学结构各异，但药物在体内的生物转化类型:①氧化②还原③水解④内源性物质结合反应第65页，共94页，星期日，2025年，2月5日药物在体内发生氧化、还原、水解反应的实质是在药物的分子中引入某些极性基团（如-OH、-NH2、-SH、-COOH等）或将药物的分子中潜在的这些基团暴露出来，使得药物的极性和水溶性增加，易于排泄，也可以使药物的疗效发生改变。第66页，共94页，星期日，2025年，2月5日盐酸哌替啶（1-15）因空间位阻的掩蔽作用使其稳定性增大。盐酸利多卡因（1-16）因酰胺键的邻位有两个甲基产生空间位阻而不易水解。第23页，共94页，星期日，2025年，2月5日（三）影响药物水解的外界因素影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。第24页，共94页，星期日，2025年，2月5日1．水分的影响一般情况下，易水解的药物应尽量考虑制成固体制剂使用，如片剂、糖衣片及胶囊剂等.若要制成溶液剂一定要考虑防止水解的措施或制成粉针剂临用前稀释，如青霉素钠、环磷酰胺等极易水解的药物即制成粉针剂，并严格控制粉针剂的含水量。第25页，共94页，星期日，2025年，2月5日易水解的药物在贮存时与潮湿的空气接触即会发生水解，如阿司匹林在不同的相对湿度下保存六个月，其水解程度各不相同，且阿司匹林结晶越细（目数越大），相对湿度越大，接触湿空气越多，药物水解率越大（见表1-1）。表1-1阿司匹林在不同湿度下的水解率阿司匹林结晶颗粒大