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血清阴性干燥综合征2025

干燥综合征(SS,也称为Sj?gren疾病)估计累及0.01%至0.72%的人口，以女性为主。SS对患者的生活质量造成了很大的负担，并影响了患者的功能。患者的临床表现从干燥(Sicca)症状到可能严重的腺外和/或全身特征，如炎性关节炎、间质性肺疾病、神经功能障碍、冷球蛋白血症和恶性淋巴瘤。

SS的标志是B细胞的高反应性，因此，自身抗体如抗核抗体(ANAs),

包括抗Ro60/Ro52/La)和类风湿因子这些自身抗体存在于45%~75%的患者体内。当患者缺乏血清抗Ro52/Ro60(SSA/Ro)时，SS的诊断依赖于符合国际定义的分类标准，包括测量的泪液和/或唾液流量减少，以及组织学检查(MSGB)发现小唾液腺局灶性淋巴细胞性涎腺炎。符合SS

标准且不表达经典血清抗体的患者被称为血清阴性SS患者。然而，对于血清阴性SS和血清阳性SS应由哪种自身抗体明确，目前尚无普遍接受

的定义。因此，在SS队列中，血清阴性SS患者的比例各不相同，从8%~37%不等。由于缺乏SS相关的自身抗体生物标志物，如果不进行进一步的检

查(如MSGB),可能会在临床中遗漏血清阴性SS。

将血清阴性SS患者与其他有Sicca症状的患者区分开来是很重要的，因为前者可能有严重的腺外表现，检测不到的ANA和自身抗体可能是由于所使用的检测类型、血清稀释度和分析灵敏度的变量。早期免疫分析倾向于检测免疫沉淀的自身抗体，如抗Ro60,那些仅抗Ro52阳性的患者可能在免疫沉淀试验中被遗漏，因为抗Ro52不容易沉淀在抗Ro52单阳

性的患者中，ANAs也可能无法检测到，因为这些自身抗体在间接免疫荧光显微镜下可能不会显示ANA阳性。因此，当怀疑SS时，临床医生明确要求进行血清抗Ro52抗体检测是很重要的，这样实验室才能进行更合适

的检测。此外，在血清阴性SS患者中，Ro/La核糖核蛋白复合物自

身抗原的血清自身抗体可能过于稀释，无法在血清中进行检测，因为它们可能起源于组织，如唾液腺。作为证据，在血清SS阴性患者的唾液和泪液中可检测到IgG和IgA抗Ro/La自身抗体。此外，血清SS阳性患者唾液腺中抗体分泌B细胞的分析证实，这些组织中存在针对SS经典自身抗原(如Ro60)的B细胞这些数据表明，血清阴性一词，实际上可能是指不能检测到外周抗体，病理可能局限于外分泌腺。需要进一步的研究来阐明将血清阴性患者的免疫学基础与血清阳性患者进行比较，可以提供更多

的信息。

患者血清中检测到的自身抗体数量与诊断年龄呈负相关。因此，血清阴性患者的诊断往往比血清阳性患者晚，这些患者通常有较轻的临床表型，较少的淋巴结病变和周围神经系统受累，但相反，有较高的恶心、疲劳和疼痛负担。尽管如此，许多血清阴性SS患者表现出相当严重的全身特征，

因此，准确的识别和诊断对于提供适当的管理和确定预后非常重要。

由于没有明确检测到的血清生物标志物，血清阴性SS患者可能在临床中被忽视，并经常被排除在临床试验之外。事实上，临床试验对血清阳性的SS患者存在偏见，一些大型的SS患者队列研究未能明确描述血清阴性患者的特征这可能是因为血清SS阳性的患者更可能有广泛的全身性疾病和更高的疾病活动性，因此代表了一个更可能对试验药物有反应的群

体。血清阳性患者也更有可能有阳性的MSGB,因此被纳入具有“明确”SS的试验。

这种选择偏差的后果是，试验结果可能无法推广到血清阴性SS患者的显著百分比。血清阳性和血清阴性SS患者均表现出B细胞高反应性的特征(如局部产生自身抗体和高γ球蛋白血症)。因此，当前和未来的研究应包括两个SS亚群的患者，以确定针对B细胞、干扰素、细胞因子和其他潜在靶点的治疗效果。

综上所述，临床医生应该将怀疑出现SS症状或其他SS典型临床特征的患者，尽管没有典型的SS自身抗体(因为多达1/3的SS患者可能缺乏典型的血清自身抗体),应行泪腺功能的客观测量(如Schirmer试验)和MSGB检查，这些是诊断的一部分。唾液腺成像，如超声，也可能有助于诊断。正常的唾液腺超声对血清阴性SS具有很高的阴性预测值，并可能避免MSGB检查。然而，重要的是要认识到相反的情况，即血清抗体阴性但无SS的患者被不恰当地标记为SS。这可能是由于病理学家对MSGB的报告不一致所致，这种情况建议咨询熟悉国际SS组织学报告指南的经验丰富的病理学家，以避免对