临床阿尔茨海默病修饰治疗的适用人群、禁忌及高风险人群、用药前评估流程、用药方法和周期、药物有效性评估和不良反应监测等应用实践.doc

临床阿尔茨海默病修饰治疗的适用人群、禁忌及高风险人群、用药前评估流程、用药方法和周期、药物有效性评估和不良反应监测等应用实践

阿尔茨海默病是我国老龄化社会的重大挑战，其治疗正全面转向疾病修饰治疗。疾病修饰治疗是通过干预疾病的主要病理生理机制来改变疾病的自然进程，作为一种新型治疗模式，当前迫切需要制订专家共识，以规范阿尔茨海默病疾病修饰治疗药物的临床应用。AD的治疗包括对症治疗和疾病修饰治疗。疾病修饰治疗是指能够影响疾病的基础病理生理进程，并对AD的病程产生有益影响的治疗或干预措施。淀粉样前体蛋白（APP）经过β-分泌酶和γ-分泌酶的连续切割，产生可溶性APPβ（sAPPβ），并最终生成Aβ单体。这些Aβ单体可以通过聚集形成寡聚体，并进一步发展为β-折叠结构的Aβ原纤维和Aβ纤维，最终在细胞外空间沉积为大的（可达100μm）Aβ沉积物或斑块。针对Aβ的抗体旨在与Aβ结合并促进小胶质细胞免疫介导的清除，促进Aβ纤维的解聚。根据抗体靶向的抗原表位差别，抗体结合的Aβ形式也有所不同。由于Aβ聚集后其N端序列暴露在外，靶向该区域表位的抗体即靶向N抗体可以结合不同形式的Aβ（包括单体、寡聚物、原纤维、淀粉样纤维和斑块）。阿杜那单抗（Aducanumab）、仑卡奈单抗（Lecanemab）及多奈单抗（Donanemab）均为靶向N抗体。

目前全球范围内已获批的AD疾病修饰药物包括阿杜那单抗、仑卡奈单抗及多奈单抗。

以下为推荐意见:

推荐意见1：经PET或脑脊液（CSF）标志物明确脑内存在Aβ沉积的AD源性轻度认知障碍（MCI）和轻度AD痴呆患者在评估安全性后推荐使用Aβ单抗药物。（1A）

推荐意见2：启动Aβ单抗药物治疗之前，应明确患者的AD临床诊断、脑内Aβ沉积和认知障碍程度，确保患者符合治疗的适应证。（1A）

推荐意见3：认知障碍严重程度既可参考临床试验的入组标准，选择简易智力状态检查量表（MMSE）评估，也可选择临床痴呆评定量表（CDR）评估，CDRGS得分为0.5或1分诊断为轻度认知障碍或轻度痴呆的患者，为单抗药物的适用人群。（专家共识）

推荐意见4：血液生物标志物（如ptau217、ptau181、Aβ42/40等）不可作为AD患者使用Aβ单抗药物治疗的诊断标准，但可作为筛选手段。（专家共识）

推荐意见5：接受胆碱酯酶抑制剂、N甲基D天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂以及精神心理类药物治疗的AD患者均可联合使用Aβ单抗药物治疗。（1A）

推荐意见6：药物可控的高血压病、糖尿病、心脏病、高脂血症等常见慢性疾病患者允许使用Aβ单抗药物治疗。（1A）

推荐意见7：对于已使用稳定剂量的抗血栓药物（单独抗血小板药物或抗凝药物）的患者，在和患者及家属充分沟通下可以考虑应用Aβ单抗药物治疗，对已应用Aβ单抗药物治疗的患者，不建议使用溶栓药物。（1B）阿尔茨海默病疾病修饰治疗的禁忌人群及高风险人群

推荐意见8：对Aβ单抗药物或者任何辅料严重过敏的患者禁用Aβ单抗药物治疗。（1A）

推荐意见9：携带APOEε4纯合子的患者应慎用Aβ单抗药物。（1A）

推荐意见10：如果患者使用一种Aβ单抗药物治疗后出现严重或复发性淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），则慎用其他Aβ单抗药物治疗。

推荐意见11：Aβ单抗药物的使用需要经过严格的评估流程，包括适应证、禁忌证和风险因素的全面评估。需确定AD诊断并明确脑内Aβ沉积及认知功能损害的程度；详细询问患者的病史、过敏史、合并用药等情况，检测载脂蛋白E（APOE）基因型，完善含T2*梯度回波或SWI、FLAIR的MRI检查和凝血功能等检查。考虑治疗益处以及出现ARIA不良反应的风险，并与患者及其照料者充分沟通。（1A）

推荐意见12：在Aβ单抗药物治疗期间，建议每6个月评估认知功能。

推荐意见13：在多奈单抗使用期间，可以考虑在24、52和76周评估AβPET明确是否可停药。（1A）

推荐意见14：临床医师可根据患者个体情况和医疗机构的实际情况，选择PET及脑脊液监测的合适手段及周期。（专家共识）

推荐意见15：应在Aβ单抗药物治疗期间应提高对ARIA的临床警惕性，按照既定的时间复查MRI，MRI包括FLAIR、T2*梯度回波或SWI和DWI序列，建议同一患者随访复查采用相同的序列观察微出血。（1A）

推荐意见16：如出现ARIA，应根据患者的临床症状及影像学严重程度给予相应处理及调整后续治疗方案。（1A）

推荐意见17：在Aβ单抗药物输注期间应严密观察不良反应，若出现输液相关反应，根据临床需要给予对症治疗。（1A）