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自噬在胃癌干细胞中的作用及研究进展

田恒金，汪非凡，高培垚，陈阿敏，王娜，张强

1.蚌埠医学院第一附属医院检验科，安徽蚌埠233000；2.蚌埠医学院肿瘤基础研究与临床检验诊断重点实验室，安徽蚌埠233000

自噬即亚细胞水平上的“自食”，是指由自噬相关基因（autophagyrelatedgenes，ATG）引起的应激适应过程，被定义为负责降解溶酶体中的胞浆蛋白和亚细胞器的细胞过程[4]。这一过程发生在大多数组织的基础水平，有助于细胞质成分的常规周转，并作为组织动态平衡的一部分。通常，自噬可由饥饿或其他形式的细胞应激诱导，导致溶酶体降解和降解产物的循环，生成细胞构建膜块和能量，用于细胞更新和稳态[4-5]。同时自噬越来越被认为是一种蛋白质和细胞器的质量控制机制。自噬具有许多调节细胞的重要过程，包括自我更新、分化、衰老和凋亡[6]。自噬属于分解代谢，是一个高度保守的能量依赖性病理、生理适应过程。

关于GCSC的起源主要有两种假说：第1种假说认为GCSC来源于胃干细胞的突变，导致正常胃黏膜向萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生演变，最后向GC转化[11]。基于这一假设，评估GCSC在不同解剖区域的表型和表达不同的特异性标记是至关重要的。尤其是LGR5+（富含亮氨酸的G蛋白偶联受体5）亚群位于幽门腺的底部，由AaronJ.W.DrHsueh团队首次发现。Lgr5的过表达已在多种癌症中被报道，它已被证明是肿瘤干细胞（cancerstemcell，CSC）的起源[12]。而Villin+细胞位于幽门前腺的底部，Villin是一种钙调控的肌动蛋白交联蛋白。Qiao等[13]证实，这种蛋白虽然罕见，但具有分化为多种胃黏膜细胞的潜力。此外，在其他研究中，由Villin-Cre建立的GC小鼠模型已被证明具有CSC的特性。第2种假说认为GCSC来源于骨髓间充质干细胞（bonemarrowmesenchymalstemcell，BMMSC）[14]。BMMSC是一种成体干细胞，它们可以迁移、再生并具有多重分化的潜力。当幽门螺杆菌感染引起胃损伤时，BMMSC迁移到胃上皮并参与组织修复，提示BMMSC参与GC的发生发展。有人认为上皮间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）可产生GCSC，EMT是上皮细胞通过失去细胞间接触和细胞骨架重组而获得成纤维母细胞表型的过程。EMT通过细胞浸润和转移促进肿瘤的发展，被认为是肿瘤扩散的关键步骤，因为它通过细胞侵袭和转移促进肿瘤的发展[15-16]。

CSC首先在急性髓系白血病中被发现，被认为是肿瘤细胞的一个小亚群，具有自我更新、无限增殖的能力，被认为与肿瘤进展、免疫逃逸、复发、转移和耐药有关[17]。越来越多的研究证实GCSC的存在及其在GC进展、免疫逃逸、复发和转移中的作用。有研究表明GC中存在GCSC[18]。Han等[19]从GC患者切除的GC标本中分离培养GCSC和肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts，CAF），他们发现CAF分泌的NRG1通过调节GCSC的自我更新促进了GC的进展。Hasegawa等[20]发现CAF可通过调节TGF-b信号通路来维持和增强GCSC的肿瘤干细胞样特性。Yes相关蛋白参与许多恶性肿瘤的进展，并被认为通过转化生长因子-β-活化激酶1或抑制脂质素型前列腺素D2合成酶和前列腺素D2受体2的表达来增强GCSC表面标志物的表达和自我更新[21]。同时，研究表明GCSC与免疫系统有着密切的相互作用。一方面，GCSC有助于产生免疫抑制肿瘤微环境，以逃避免疫监视；另一方面，围绕GCSC的免疫细胞可将非GCSC转化为GCSC，并保持其CSC的性质。

3.1.1Wnt信号通路Wnt/β-catenin信号通路被认为是组织修复和干细胞更新的关键。根据β-catenin是否被激活，Wnt/β-catenin信号通路通常分为典型信号通路和非典型信号通路[24]。在癌变过程中，典型的Wnt/β-catenin通路参与GCSC的增殖与分化，而非典型的Wnt/β-catenin通路与EMT和GCSC的启动有关[25]。Liu等[26]研究表明ICG-001通过阻断Wnt/β-catenin信号通路，显著抑制GCSC的干细胞样特性及GC细胞系的生长、耐药和转移。同时，细胞自噬的激活通过Wnt/β-catenin信号介导的单羧酸转运蛋白1的上调促进肿瘤转移和糖酵解，因此它们在GCSC发生和治疗反应中发挥关键作用。

3.1.2Notch信号通路Notch信号通路对于