《化学制药技术》课件——任务二 工艺设计方法.pptxVIP

1.追溯求源法主讲老师：化学制药技术

一、追溯求源法追溯求源法又称倒推法。所谓“倒推法”，就是从靶分子（targetmolecule)的化学结构出发，将合成过程一步一步地向前推导进行追溯寻源。即首先从药物化学结构的最后一个结合点考虑它的前一个中间体是什么和经过什么反应得到最终产物的；其次再从这个中间体结构中的结合点考虑它的前一个中间体是什么和用什么反应得到。如此继续追溯求源直到最后是可得到的化工原料、中间体或其他易得的天然化合物为止。

一、追溯求源法药物分子中具有C—N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。分子结构以反合成的方向进行变化叫作转化（transformation)，而以合成方向进行变化则是合成反应。用双线箭头表示转化过程，以示有别于用单线箭头（→）标明的合成反应方向。

一、追溯求源法例如：抗疟药乙胺嘧啶(2-1)的合成，根据嘧啶的合成规律，嘧啶环中有易形成的C-N键，故可采用N-C-N(1-2-3)与C-C-C(4-5-6)两部分通过缩合反应而得。(2-1)

一、追溯求源法由于2-位上有氨基，故N—C—N可用硝酸胍为原料，4-位的氨基可以通过—C≡N与胍分子上的氨基加成而得，而5-位上的对氯苯基和6-位上的乙基则必须事先准备好。根据这样考虑，合成乙胺嘧碇的最后一步反应应是生成嘧啶环的缩合反应。其所用的原料及中间体是可以购得的硝酸胍和a-丙酰基-对氯苯乙腈(2-3)[实际上是用它的烯醇式丁醚(2-2)]，在醇钠存在下缩合而得。(2-1)(2-2)(2-3)

一、追溯求源法a-丙酰基-对氯苯乙腈(2-3)可以通过克莱森(Claisen)缩合反应在对氯苯乙腈(2-4)的a碳原子上引入丙酰基而得到。对氯苯乙腈的氰基可以通过卤素原子与氰化钠进行亲核取代反应而得到，而卤素原子则可以通过芳香族化合物的侧链卤化而得。根据这样一步一步地往前倒推，直至推至容易得到的原料对氯甲苯止。(2-3)(2-4)

一、追溯求源法乙胺嘧啶(2-1)的合成路线：在应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上连接部位的形成顺序，即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时，不仅要从理论上合理安排，而且必要时还须通过实验研究加以比较选定。

一、追溯求源法例如：非甾体抗炎药双氯芬酸（2-5）双氯芬酸的C-N拆键部位，共有a、b两种拆键方法，如下式：按a路线考虑，推导为：按b路线考虑，推导为：ab(2-6)(2-9)

一、追溯求源法二者比较，由于1,2,3-三氯甲苯(2-6)上的氯原子都可参与反应，a线易产生大量副产物。而b线则由价廉易得的2,6-二氯苯胺与邻氯苯乙酸反应，乙酸基有利于氯原子起反应，因此，常采用b线拆键合成双氯芬酸。（2-8)的合成，可由3,5-二氯对氨基苯磺酰胺水解制得。

一、追溯求源法综合以上分析就形成了双氯芬酸的合成路线：

追溯求源法也适合于分子中具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。如涉计环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前驱物质需为环己醇；若从双烯的逆合成考虑时，可以想象到前驱物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。一、追溯求源法

2.分子对称法主讲老师：化学制药技术

二、分子对称法对称性是科学中一个极其重要的概念，它在化学中也有着广泛的应用。合成设计中的对称性是一个非常有用的概念，由此可以大大简化合成工作。以分子的对称性为依据而设计的商效率和简洁的合成路线正广泛受到人们的关注。一些药物的分子结构存在着分子对称性，因此只要合成一半，就可合成整个分子。所以分子对称法也是合成设计中的常用方法之一。

二、分子对称法己烯雌酚(2-10)例1：己烯雌酚、己烷雌酚1939年Dodds所创制的女性激素己烯雌酚(Diethylstilbestrol,2-10)及其后研究出的类似衍生物已烷雌酚(Hexestrol,2-11)、双烯雌酚(Dienestrol,2-12)都是有对称性的分子、这是最早应用分子对称法进行合成设计的实例。已烷雌酚(2-11)双烯雌酚(2-12)

二、分子对称法已烷雌酚的合成己烷雌酚(2-11)是由两分子的对硝基苯丙烷(2-13)在氢氧化钾存在下，用水合肼进行还原、缩合反应生成3,4-双对氨基苯基己烷(2-14)，后者经重氮化水解便可得到己烷雌酚(2-11)。

二、分子对称法已烷雌酚的合成而双烯雌酚(2-12)则是两分子的1-对甲氧苯基-1-溴代丙烯-1(2-15)，在氯化亚铜的存在下，用金属镁使之缩合生成3,4-双对甲氧苯基-2,4-己二烯(2-16),然后脱去甲基而得到(2-12)。

二、分子对称法例2：肌肉松弛药肌安松肌肉松弛药肌安松(Paramyon)的合成也可以采