第18章肾脏毒理学.pptVIP

五.肾损害的检测与评价单独使用体内或体外的方法研究化学物的毒性是不能解决需要回答的所有问题。肾毒性评价的整体性方法也要求与离体研究相结合。不仅用不同种系的动物，也要结合人群临床及流行病学研究。第31页，共46页，星期日，2025年，2月5日（一）整体实验1.肾脏浓缩-稀释试验2.尿成份的改变3.肾小球滤过率（GFR）测定4.形态学和酶组织化学检查第32页，共46页，星期日，2025年，2月5日1.肾脏浓缩-稀释试验此项功能测定一般先做浓缩试验，再做稀释试验，两项试验的间隔时间需24小时。对人体做试验时，在禁水一定时间后，尿比重应在1.020以上，而稀释试验至少应有一次尿液比重低于1.003。如果某种化学物引起尿量增多伴尿比重下降，提示肾脏浓缩功能受到损害，可能是由于抗利尿激素分泌不足或释放障碍。动物试验中，尤其是对于小动物，因尿量少不便测定尿比重，可粗略地用尿量来反映其浓缩能力。第33页，共46页，星期日，2025年，2月5日第1页，共46页，星期日，2025年，2月5日一、概述肾脏是药物代谢和排泌的重要器官。血流丰富，占心输出量25%，当血液中存在肾毒性物质时，肾脏极易受损害。多为急性肾小管坏死或急性间质性肾炎。临床病理的表现变化差异很大，真正的发生率很难评估。第2页，共46页，星期日，2025年，2月5日(一)肾脏是毒物的重要靶器官肾脏在排泄废物、调节细胞外液容量、电解质和酸碱平衡上起了很重要的作用，也参与一些激素的合成和释放，如肾素和红细胞生成素，以及维生素Ｄ的活化。毒物不但直接影响肾脏功能，也间接影响全身生理功能。肾脏有较强的代偿功能和多种解毒功能。第3页，共46页，星期日，2025年，2月5日(二)引起肾毒性的化学物１.金属和类金属镉、铋、锂、汞、铊、金、镓、铟、铅、镍、铬、锑、硅、砷及砷化氢等。２.有机溶剂卤代烃类（溴二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、二溴氯丙烷、1,2-二溴乙烷、1,2-二氯乙烷、环氯丁二烯、戊氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、四氟乙烯等）、芳香烃类（甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、联苯等）、脂肪烃类（汽油、煤油、柴油等）、脂环烃类（润滑油、松节油、环乙烷等）第4页，共46页，星期日，2025年，2月5日3.农药五氯苯酚、百草枯、敌草快、氯丹、甲醚菊酯、氟乙酰胺等。4.生物毒物黄曲霉素Ｂ、桔霉素、细菌内毒素、蛇毒等。5.药物庆大霉素、万古霉素、头孢菌素、甘露醇、丝裂霉素、非那西丁等。6.其他毒物苯酚、乙烯二乙二醇、二乙烯乙二醇、乙醛、环氧丙烷、睛化物、亚硝胺等。第5页，共46页，星期日，2025年，2月5日?三?肾脏对毒物的易感性皮质接受肾脏总血流量94%，化学物可随血流到达肾皮质。化学物重吸收后在肾小管中被浓缩，使某些在血浆里无毒的化学物在肾小管内达到有毒的浓度水平；使一些相对不可溶的化学物在肾小管的管腔内沉积而引起阻塞，进而产生急性肾功能衰竭；第6页，共46页，星期日，2025年，2月5日在肾脏中化学物（或是在其他脏器中代谢的代谢产物）可转化成活性基团，与蛋白质发生共价结合或启动脂质过氧化，造成细胞损伤。肾脏中外源性化学物代谢酶（如P-450，谷胱甘肽转硫酶）比肝脏中少。酶在肾脏不同节段中有很大差异，所以往往在一些节段中肾脏酶的作用有较强的活性。肾脏的损伤部位既代表了化学物蓄积的部位，也代表了这些活化化学物的酶的定位。第7页，共46页，星期日，2025年，2月5日二.肾脏结构与功能的生物学基础肾是实质器官。外层为皮质，内层为髓质。髓质由肾锥体组成，开口于肾小盏，肾小盏合成肾盂，肾盂向下逐渐缩小续于输尿管。肾单位是肾脏结构和功能的基本单位，它与集合管共同完成泌尿功能。肾脏基本生理功能包括排泄废物、调节体液以及酸碱平衡、分泌激素。维持机体的内环境稳定，保证新陈代谢正常进行。第8页，共46页，星期日，2025年，2月5日第9页，共46页，星期日，2025年，2月5日（一）肾小球的滤过功能（二）肾脏吸收和分泌(三)逆流放大系统和尿液浓缩机制（四）肾脏中外源化学物的生物转化第10页，共46页，星期日，2025年，2月5日●滤过膜指肾小球毛细血管内的血液与肾小囊中超滤液之间的隔膜。滤过的结构基础—滤过膜1、滤过膜的组成●三层结构内层为毛细血管的内皮细胞层，对血浆蛋白不起屏障作用中间为非细胞性的基膜层，水及部分溶质可以通过，但限制大分子的血浆蛋白质滤出，是滤过膜中主要的屏障；外层是肾小囊皮细胞，由突起的足细胞构成。●作用①机械性屏障②电荷屏障第11页，共46页，星期日，2025年，2月5日第12页