027 奥希替尼立项推荐与合成路线.docxVIP

甲磺酸奥希替尼（OsimertinibMesylate）的合成路线

甲磺酸奥希替尼，原研商品名为泰瑞莎，是阿斯利康研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，用于治疗晚期或转移性非小细胞性肺癌。同类药物有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼，皆属于erbB家族代表性的靶向抗癌药物。

本品化学名称为：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐。分子式为C28H33N7O2·CH4O3S，分子量为595.72。

CAS号：1421373-65-0

Route1[1]：

此合成路线是以N-甲基吲哚和二氯嘧啶为起始物料，通过三氯化铝催化傅克烷基化反应合成化合物1，对甲苯磺酸、化合物1和化合物2在2-戊醇中加热回流得到化合物3，再在微波反应器中与仲胺缩合得到化合物4，然后硝基还原得到化合物5，再与3-氯丙酰氯缩合得到化合物6，最后脱氯化氢、成甲磺酸盐得到甲磺酸奥希替尼。

此专利还介绍了用摩尔量的N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺替代DIPEA，在DMA溶剂中加热到85℃下反应5~6h，替代Route1中的微波反应。

Route2[2]：

此合成路线是以吲哚和二氯嘧啶为起始物料，通过格式反应中间态合成化合物1，然后在钠氢存在下与碘甲烷反应得到化合物2，对甲苯磺酸、化合物2和化合物3在2-戊醇中加热回流得到化合物4，再在微波反应器中与仲胺缩合得到化合物5，然后硝基还原得到化合物6，再与丙烯酰氯缩合得到奥希替尼，最后成甲磺酸盐得到甲磺酸奥希替尼。

与Route1相比，该合成路线将吲哚的甲基化置于吲哚偶联反应之后；将丙烯酰氯替代3-氯丙酰氯，缩短了合成步骤，提高了反应收率。

参考文献：

[1]S.布特沃思.CN104109161B,2016.

[2]Finlay,M.R.Anderton,M.J.Med.Chem.2014,57,8249-8267.