015 阿折地平立项推荐与合成路线.docxVIP

阿折地平（Azelnidipine）的合成路线

阿折地平属于二氢吡啶（DHP）类钙通道阻滞剂（CCB），CCB类作为一线高血压治疗药，由于降压效果可靠性而被广泛应用。阿折地平具有利尿作用、心保护作用、肾保护作用以及抗动脉硬化作用。有着这些特点的阿折地平作为理想的该通道阻滞药物对于高血压治疗具有划时代意义。临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压，伴有肾功能障碍高血压以及重症高血压患者。

截止到2024年5月，国内共有4家原料药厂商已注册，3家状态为A。

阿折地平CAS号为123524-52-7，分子式为C33H34N4O6，分子量为582.65。

阿折地平的合成路线：

该合成路线以二苯甲胺46为起始物料，与化合物47回流反应3天（氨基进攻环氧丙烷碳，三元环开环，同时与氯代烷烃的碳构建四元环）得到48，与氰基乙酸缩合脱水成酯得到50，氰基经pinner反应得到亚胺酸酯51，然后通氨气得到脒基化合物52。

哌啶做碱，间硝基苯甲醛53与乙酰乙酸异丙基酯54经Knoevenagel反应得到化合物55。52与55经Hantzsch反应构建二氢吡啶结构，在NaOMe存在下，在异丙醇回流关环得到阿折地平，该步收率为74%。

Hantzsch反应：

反应过程是一分子β羰基酸酯和醛反应，另一分子β羰基酸酯和氨反应生成β氨基烯酸酯，所生成的这两个化合物再发生Micheal加成反应，然后失水关环生成二氢吡啶衍生物，它很溶液脱氢而芳构化。

Hantzsch二氢吡啶合成法在有机合成中和药物合成中有着广泛的应用，尤其是合成心脑血管药物（钙拮抗剂，CalciumAntagonists）方面，出现了硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、非洛地平和阿折地平等。

参考文献：

[1]Yagil,Y.;Lustig,A.CardiovascularDrugRev.1995,13,137.

[2]Kobayashi,T.;Inoue,T.;Nishino,S.;Fujihara,Y.;Oizumi,K.;Kimura,T.Chem.Pharm.Bull.1995,43,797.

特别提醒：本文不作为用药指导，具体用药请遵医嘱。