043 非布索坦立项推荐与合成路线.docxVIP

非布索坦（Febuxostat）的合成路线

非布索坦，原研厂家是日本帝人制药，用于治疗痛风。其作用机制为作为一种黄嘌呤氧化酶的非嘌呤选择抑制剂，减少尿酸的生成。该化合物对绝大多数患有痛风和高尿酸血症的病人有效，能够使病患血尿酸水平下降并稳定在较低水平，从而减少急性痛风的发作。

非布索坦，化学名称为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，分子式为C16H16N2O3S，分子量为361.37。

CAS号：144060-53-7

Route1[1]：

此合成路线以对硝基苯甲腈为起始物料，先与硫代乙酰胺发生亲核加成（副产物为乙腈）得到化合物1，再与化合物2经环合反应得到噻唑化合物3（Mannich反应+亲核取代），最后在苯环硝基的邻位引入氰基（-CN），然后在硝基位置发生亲电取代得到目标化合物非布索坦。

疑问：硝基位置如何引入烷氧基？副产物是啥？

Route2[2]：

与Route1不同的是，该合成路线先用对硝基苯甲腈与氰化钠、异丁基溴反应（引入氰基和烷氧基），最后成噻唑环得到目标化合物非布索坦。

Route3[3]：

该合成路线以化合物1为起始物料，先与化合物2环合得到化合物3，再在苯环羟基的邻位引入醛基，最后与氰化钠、异丁基溴反应得到非布索坦。

Route4[4]：

与Route1~Route3不同的是，该合成路线化合物2到化合物4的合成工艺是先将酯基氨解得到酰胺，再与五硫化二磷反应成硫酰胺，其他合成工艺基本一致。

参考文献：

[1]JP3169735B2.

[2]WO9209279.

[3]JPJP

[4]CN101386604A.

“由于编者水平有限，欢迎各位同仁批评指正”