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2025-07-15 发布于江苏
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阿托吉泮（一款预防慢性偏头痛的有前景的口服药物）的合成路线

偏头痛，一种以严重头痛为主要特征的神经系统疾病，严重影响了全球数以百万计的人的生活质量。长期以来，医学界一直在寻求更好的偏头痛治疗方法，以减少患者的痛苦。2021年10月，一种名为阿托吉泮（Atogepant）的新型药物的研究显示出了预防偏头痛的潜在突破。值得一提的是，阿托吉泮是第一个也是唯一一个专门为偏头痛预防性治疗而开发的口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，将为患者提供一种简单、每天口服一次、安全有效的预防性治疗药物。

阿托吉泮，化学名称为(6S)-N-[(3S,5S,6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基)-3-哌啶基]-2,2,5,7-四氢螺[环戊二烯[b]吡啶-6,3-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺，分子式为C29H23F6N5O3，分子量为603.52。

CAS号：1374248-81-3

阿托吉泮的合成路线：

合成路线解析：

羧酸化合物10.7的合成从邻吡啶二甲酸10.1开始，将羧酸甲酯化、溴代得到10.2，然后还原酯基、羟基用甲磺酰氯活化得到10.3，在碱性条件下10.4的羰基α位拔氢后作为亲核试剂，进攻10.3的两个亚甲基，同时-OMs作为离去基团关环得到10.5，在钯试剂催化下通过插羰反应、超临界手性拆分得到手性的10.6，脱SEM保护、酯水解得到10.7。

如上所述，手性化合物10.7是利用超临界手性拆分得到，这在大规模生产中不太适用。其他类似片段的不对称路径也被描述过，如下所示：用奎尼丁衍生物10.10作为手性配体，在化合物10.8关环时一步得到手性化合物10.9。结晶的收率为72%，ee高达99%，相对超临界拆分的效率更高。催化剂10.10以市售奎尼丁为原料一步制得。

该合成路线从10.11开始，先通过酰氯得到weinreb酰胺10.12，再与甲基氯化镁反应在羰基位置引入甲基得到10.13，叔丁醇锂做碱，在羰基的α位引入10.14得到化合物10.15，将转氨酶还原氨化、关环得到手性化合物10.16，叔丁醇钾做碱C3差向异构化得到10.17，氮上引入三氟乙基得到10.19，脱氨基Boc保护基，借用手性羧酸10.20成盐拆分得到10.21，最后与10.7在缩合试剂作用下构建酰胺键得到阿托吉泮。