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阿昔替尼的立项推荐和合成路线

项目介绍：

阿昔替尼（Axitinib），别名阿西替尼，化学名称为N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺，英文名称为：(E)-N-methyl-2-((3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)thio)benzamide，分子式为C22H18N4OS，分子量为386.4730，CAS号为319463-51-9。阿昔替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者。

国内申报情况和专利情况

阿昔替尼的晶型专利（ZL201310662484.1）专利权人是辉瑞，理论2028年3月25日到期。山东新时代率先获批，成为国内首家获批的仿制药企。但有专利保护，暂时还不能上市销售。

截止到2025年2月10日，国内市场原料药有4家药企备案登记，其中山东新时代药业和四川青木制药（成都苑东的全资子公司）状态为A。制剂情况：山东新时代按照4类注册申报，并于2021年5月19日批准上市。成都苑东也是按照4类注册申报，并于2023年12月14日提交上市申请。阿昔替尼2013至2022年，共计为辉瑞带来约55亿美元的收入，并且2021、2022年该产品维持10亿美元以上的销售数据。企业老板可根据自身情况，决定是否立项。

合成路线：

阿昔替尼通用的合成路线主要包含两步钯催化的偶联反应（一步Migita偶联和一步Heck反应），优化这两步关键步骤和控制杂质是该项目研究的重点。此外，原料药钯残留的控制也是该项目的难点和研究重点。

Route1：

该合成工艺以6-硝基吲唑（2）的碘代开始，然后将3-碘-6-硝基吲唑（3）与3,4-二氢-2H-吡喃和甲磺酸在二氯甲烷溶剂中反应得到化合物4，接着与2-乙烯基吡啶通过Heck反应得到化合物5，6-硝基吲唑环化合物通过金属催化将硝基还原为氨基，进一步通过重氮化试剂在盐酸处理下得到重氮盐，再与碘化钾反应得到化合物7（桑德迈尔反应，Sandmeyer反应），碘代化合物7与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺通过Pd(dppf)Cl2催化的偶联反应得到化合物8（Migita偶联），最后使用对甲苯磺酸将化合物8脱保护得到阿昔替尼粗品，粗品通过活性炭脱色和重结晶得到合成的成品。

该路线有以下缺点：①化合物5，6为基毒杂质，需要在API中严格控制其限度；②Sandmeyer反应收率偏低，影响总收率；③实验发现，Heck反应产物烯烃部分容易发生降解，因此将Heck反应放到靠近成品步骤更有利于原料药的质量控制。

除钯方法：①10%半胱氨酸-硅石

Route2：

该合成路线是6-碘代吲唑为起始物料，首先通过钯催化的偶联反应构建C-S键，然后通过碘和氢氧化钾在吲唑环上引入碘，最后通过Heck反应引入2-乙烯基吡啶。最后引入乙烯基吡啶避免了乙烯基异构化和降解的可能性。商业化的生产路线是在阿昔替尼粗品阶段尝试将钯与产品分离，紧接着通过重结晶将成品的钯控制在10ppm以下。比起路线1，该合成路线更短，并且避开了Sandmeyer反应，提高了反应的总收率。

Route3：

因阿昔替尼的钯残留控制是该项目的难点，铜金属催化剂有低毒性、低价格和空气稳定性等优点。该路线用碘化亚铜和特殊配体替代钯催化剂，总收率可以达到39%。但是，该合成路线目前为中试规模，仍需进行进一步的车间放大。

参考文献：

[1]ErikJ.F.;BrigitteLE.Org.ProcessRes.Dev.2008,12,637-645.

[2]BrianPC.;StevenMG.Org.ProcessRes.Dev.2014,18,266-274.

[3]ZhaiL.H.;GuoLH.Org.ProcessRes.Dev.2015,19,849-857.