020 艾日布林立项推荐与合成路线.docxVIP

甲磺酸艾日布林（EribulinMesylate）的合成路线

甲磺酸艾日布林是一种合成的大田软海绵素类似物，由卫材公司研发，剂型为注射液，用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者。

甲磺酸艾日布林，分子式为C41H63NO14S，分子量为826.01。

CAS号：441045-17-6

甲磺酸艾日布林是合成最为复杂的药物之一，全合成需要60多步。合成路线中主要包含三个片段，如下图所示：

1、片段1的合成：

以D-葡萄醛酸-3,6-内酯（化合物1）为起始物料，先用丙酮保护邻二羟基，再用磺酰氯将羟基氯代得到化合物2，用钯碳/氢气将氯还原得到化合物3，再用DIBAL-H将内酯还原为半缩醛，紧接着与格式试剂反应得到化合物4。化合物4经Peterson反应（邻硅基羟基消除反应）得到烯烃，后用苄溴将羟基保护得到化合物5，再经烯烃氧化、苯甲酰基保护羟基得到化合物6，然后在路易斯酸催化下与烯丙基三甲基硅反应得到化合物7。

化合物7的羟基经斯文氧化成醛，后与甲基苯基砜缩合得到化合物8，再经三甲基硅基碘脱苄基、三乙酰基硼氢化钠还原烯烃、碳酸钾脱苯甲酰基得到化合物9，化合物9的邻二羟基用2,2-二甲氧基丙烷保护，再用碘甲烷将另一羟基甲基化得到化合物10，酸性条件下脱丙酮叉、再用叔丁基二甲基硅基保护羟基得到化合物11，化合物11的烯烃经臭氧氧化、再经Lindlar催化剂和氢气还原得到片段1。

2、片段2的合成：

化合物12的合成以2,3-二氢呋喃为原料，水合得到半缩醛，后与2,3-二溴丙烯反应开环，后经-TBDBS选择性保护伯醇、手性拆分、-Ts保护仲醇得到化合物12。

化合物13的合成以光学纯的环氧化物为起始物料，先与丙二酸酯缩合、脱羧得到内脂化合物，再经酯基α位的甲基化、Weinreb酰胺化、末端烯烃氧化断键成醛得到化合物13。

化合物12和化合物13在手性配体和氯化亚铬、催化量氯化镍共同作用下，发生Nozaki-Hiyami-Kishi偶联反应（双金属催化醛氧化还原为醇的反应）得到化合物14，后用硅胶处理发生关环反应得到化合物15，化合物15的Weinreb酰胺与甲基格式试剂反应得到化合物16。

化合物16在六甲基二硅基胺基钾和N-苯基双（三氟甲磺酰亚胺）作用下得到三氟甲磺酸酯，后在盐酸作用下脱羟基保护基得到化合物17，经制备液相纯化得到手性化合物18，再经叔戊酰基选择性保护伯醇得到化合物19，最后将仲醇用甲磺酸基保护得到片段2。

3、片段3的合成：

片段3的合成是以L-甘露糖酸-1,4-内脂（化合物20）为起始物料，先用环己酮保护两对邻二羟基得到化合物21，接着用DIBAL-H将内酯还原为缩醛、后经Wittig反应得到化合物22，化合物22经四氧化锇氧化、水解关环、羟基乙酰化得到得到化合物23。

化合物23在路易斯酸催化下先形成氧鎓离子，然后被末端烯烃进攻、同时TMS离去变为双键得到化合物24，化合物24在苄基三甲基氢氧化铵作用下脱除乙酰基关环得到化合物25，后经高碘酸氧化邻二醇得到化合物26。

化合物26与烯基溴发生Nozaki-Hiyami-Kishi偶联反应得到化合物27，在醋酸作用下脱环己酮保护基得到化合物28，再用TBSOTf保护三个羟基得到化合物29，碘代得到化合物30，最后酯基还原为醛得到片段3。

片段拼接

片段1和片段2是在手性配体和氯化亚铬、催化量氯化镍共同作用下，发生Nozaki-Hiyami-Kishi偶联反应得到化合物31，然后羟基经六甲基二硅基胺基钾拔氢后进攻甲磺酸酯上的碳，分子内缩合得到化合物32，化合物32亚甲基经正丁基锂拔氢后进攻片段3的醛基得到化合物33。

化合物33的两个羟基用Dess-Martin氧化剂氧化，苯砜基经二碘化钐还原去除得到化合物34，化合物34在手性配体和氯化亚铬、催化量氯化镍共同作用下，发生内子内的Nozaki-Hiyami-Kishi偶联反应关环得到化合物35。

化合物35的羟基经斯文氧化为酮、TBAF脱除硅基保护基、同时C9羟基进攻烯烃成环得到化合物36，化合物36在酸催化下两次关环得到化合物37，然后伯醇选择性地与对甲苯磺酸酐成酯，再氨解，最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸艾日布林。

参考文献：

[1]WO2005118565A1