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德拉马尼（Delamanid）立项推荐和合成路线
项目介绍：
德拉马尼于2014年4月在欧洲批准上市，用于治疗耐药结核病，2014年7月在日本批准上市，于2018年5月18日在国内获批上市，也是WTO推荐的治疗耐药结核病药物，原研公司为大冢制药。
德拉马尼为抗分枝杆菌药物，可抑制分枝杆菌细胞壁合成，从而抑制分枝杆菌生长，用于治疗成人（≥18岁）耐多药肺结核。德拉马尼在国内外的多部指南共识中被推荐用于耐药结核病的治疗，特别是在对氟喹诺酮类或注射类抗结核药物耐药、广泛耐药结核病患者中表现出色。
德拉马尼的CAS为：681492-22-8，分子式为分子式：C25H25F3N4O6，分子量为：534.48。德拉马尼的化学名为：(R)-2-methyl-6-nitro-2-((4-(4-(4-(trifluoromethoxy)phenoxy)piperidin-1-yl)phenoxy)methyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazole。
逆合成分析：
下面是小编思考的过程：
（1）结构1哌啶环上的离去基团X选什么？
（2）3和4采用什么反应拼接？
（3）6、7和8分别是什么结构？
国内已上市情况
中国是全球第三大结核病高负担国家，根据国家卫生计生委发布的《2016年全国法定传染病疫情概况》数据显示，2016年全国报告肺结核患者83.6万例。对于大部分结核患者来说，经过6~8个月规律的抗结核治疗可以痊愈。但是，如果患者出现耐药情况，疗程可能需要2~3年，且治疗费用是普通结核的100倍。的流行病学调查显示，我国大约有5.7万耐多药结核患者。截止到2024年11月，国内只有原研公司大冢制药申报并上市。该药本身国内市场份额不大，还有同类竞品（贝达喹啉，市场占比更大），所以立项还需慎重再慎重。
合成路线：
（1）亲核取代（2）钯碳+氢还原氮氧化物（3）钯碳加氢还原吡啶为哌啶
（4）Buchwald偶联反应（5）羟基用MsCl活化后，关环为环氧丙烷
（6）环氧丙烷在碱性条件下开环作为亲核试剂进攻化合物85（此路线原工艺条件为NaH和DMF，危险性较高，非常不适合放大生产，替代的反应工艺明显安全性更高，更适合放大生产。替代的关键点在于化合物84环氧丙烷结构的选择）
参考文献：
[1]Goto,F.;Takemura,N.;Otani,T.;Hasegawa,T.;Tsubouchi,H.;Utsumi,N.;Fujita,S.;Kuroda,H.;Shitsuta,T.;Sasaki,H.US2012130082A1,2012.
[2]Yamamoto,A.;Shinhama,K.;Fujita,N.;Aki,S.;Ogasawara,S.;Utsumi,N.WO
Patent2011093529A1,2011.
[3]Kreis,M.USPatent20100152454A1,2010.
特别提醒：本文不作为用药指导，具体用药请遵医嘱。
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