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《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》解读

摘要

药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。

关键词：药物性肝损伤;指南;解读

作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称指南）已正式发布[HYPERLINK/cmaid/1501762\lR11]。由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。

一、关于诊断和鉴别诊断

1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：

纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[HYPERLINK/cmaid/1501762\lR22,HYPERLINK/cmaid/1501762\lR33,HYPERLINK/cmaid/1501762\lR44,HYPERLINK/cmaid/1501762\lR55]。其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。该指南采纳了目前国际指南中相同的阈值标准，意味着对这一问题的认识，国内的观点已与国际接轨。鉴于DILI复杂的临床表型和肝损伤类型，指南中特别强调，此阈值标准不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断，仅适用于急性DILI时的诊断。

2．实践中的挑战和病史采集的重要性：

在复杂的临床场景中，界定肝损伤归因于药物并准确建立DILI的诊断绝对是肝病领域最具挑战性的问题。其挑战性在于：（1）DILI缺乏特异性的诊断生物标志物，目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等的排他性策略；（2）可导致几乎所有目前已知的急性、亚急性、慢性肝损伤类型，甚至特殊表型，缺乏特征性的临床和组织学表现；（3）报道可导致肝损伤的药物繁多，人群异质性复杂，同一药物可导致不同的肝损伤类型（表型），不同药物可导致相同的肝损伤类型（表型）；（4）实践中普遍伴随用药对诊断的影响，致很难确定真正的可疑药物；（5）伴随的基础肝病或其他全身疾病对诊断的影响，致很难界定肝损伤的真正病因；（6）鉴别诊断时，可能遗漏肝损伤或肝病的少见病因排查；（7）不同于其他肝病，DILI诊断流程中需因果关系评估，而目前因果关系评估方法的可靠性并不令人满意或缺乏外部验证。因此，DILI的诊断不仅是一种基于逻辑的科学推断，更是一门艺术，需要综合所有已获得的完整、详尽的病史和临床、实验室检查等信息，才能作出判断，这也凸显出在DILI诊断和鉴别诊断的流程中，详细的关于可疑药物/伴随用药、疑似DILI事件的发生/演变、既往肝损伤/肝病史、伴随疾病等病史采集的重要性。指南对此专门进行了强调，并提出了建议需采集的病史信息。

3．组织学检查的潜在价值：

DILI的组织学几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴，复杂多样，缺乏可明确区分于其他各类急慢性肝病的肝脏组织学特征性表现。正如指南中指出的，多数情况下无法仅依靠组织学独立做出DILI的诊断，但肝活组织检查可提供肝损伤组织学类型、范围及严重程度的大量信息，在鉴别诊断时具有重要价值。最近发表的一项前瞻队列的研究评估了肝穿刺检查在DILI诊断中的价值，研究者发现，组织学检查改变了68%患者的因果关系评分，38%患者的诊断确定性从不太确定变为高度确定，尤其对于伴有胆汁淤积或模棱两可的案例[HYPERLINK/cmaid/1501762\lR66]。因此，该项研究的重大意义在于明确了肝活组织检查