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948陆军军医大学学报，2025，47（9）http：//aammt.tmmu.edu.cn

DOI10.16016/j.2097-0927.202412012

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基于生物信息学和机器学习鉴定慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压标志物及实验验证

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杨燕，陶春容，朱佑君，张聪，李德峰陆军军医大学（第三军医大学）第二附属医院：心内科，临床医

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学研究中心，重庆；陆军军医大学（第三军医大学）基础医学院实验动物学教研室，重庆

［摘要］目的利用生物信息学筛选诊断慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease，

COPD）合并肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）的关键生物标志物，并验证其临床意义。

方法通过高通量测序数据分析鉴定了COPD合并PAH的差异表达基因（differentiallyexpressed

genes，DEGs），并通过功能富集分析探讨了这些基因的生物学功能。利用最小绝对收缩与选择算子

（leastabsoluteshrinkageandselectionoperator，LASSO）、随机森林（randomforest，RF）、支持向量机递归

特征消除（supportvectormachine-recursivefeatureelimination，SVM-RFE）机器学习方法筛选出5个潜在

的生物标志物。通过单细胞分析揭示了关键基因在巨噬细胞中的表达模式。提取肺组织巨噬细胞进

行细胞水平验证，观察肺PAH关键生物标志物表达差异。通过外周血单个核细胞（peripheralblood

mononuclearcells，PBMC）数据验证关键生物标志物临床意义。利用缺氧方法建立COPD合并PAH小

鼠模型，将16只8周龄普通级COPD小鼠（雌雄不限，体质量20~22g）按随机数字抽样法分为（n=8）：缺

氧组（氧浓度为10%±0.5%，COPD合并PAH组）和常氧组（COPD组）。使用免疫荧光技术标记关键生

物标志物，计算表达情况。结果COPD合并PAH筛选出28个DEGs（|LogFC|≥2，P0.05）。功能富

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集分析显示，COPD合并PAH的DEGs与主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）

Ⅱ和细胞分裂相关，参与溶酶体、氧化磷酸化及细胞周期通路（P0.05）。机器学习得到5个潜在的生

物标志物（GRN、KLF4、SHTN1、LRP1和GPNMB），进一步的单细胞分析揭示了这些标志物在疾病发展

中存在逆向表达模式。从PBMCs中构建的诺模图模型，用于诊断COPD合并PAH［受试者操作曲线下

面积（areaunderthesubjectcurve，AUC）为0.907］。COPD合并PAH组GRN、KLF4、SHTN1、LRP1和

GPNMB蛋白和基因显著高表达（P0.05）。结论本研究发现了GRN、KLF4、SHTN1、LRP1和GPNMB可

作为COPD合并PAH预测和诊断的关键生物标志物，为COPD合并PAH的临床治