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渗透压保护剂对ICES小鼠干眼模型作用机制及效果探究

一、引言

1.1研究背景与意义

在当今数字化时代，人们长时间使用电子设备，加之环境因素和不良生活习惯的影响，干眼的发病率正呈显著上升趋势。据相关数据表明，我国每5人中就有1人患干眼，目前干眼患者约达3.6亿人，已然成为继近视眼之后又一严峻的国民眼健康问题。干眼不仅会导致眼部不适，如干涩感、异物感、烧灼感、眼痛、畏光、视力模糊等，严重者甚至可能引发角膜溃疡、穿孔，最终导致失明，极大地影响了患者的生活质量。

为了深入探究干眼的发病机制并寻找有效的治疗方法，建立合适的动物模型至关重要。动物模型能够模拟人类干眼的病理生理过程，为研究提供理想的实验对象，有助于我们更好地理解疾病的发生发展机制，从而开发出更具针对性的治疗策略。

在干眼的发病机制中，泪液渗透压升高被认为是关键因素之一。当泪液渗透压升高时，会引发一系列病理生理变化，导致眼表上皮细胞凋亡、杯状细胞丢失、泪膜稳态破坏以及眼表炎症等，进而形成干眼的恶性循环。因此，调节泪液渗透压成为治疗干眼的一个潜在重要靶点。

渗透压保护剂作为一类能够调节细胞内外渗透压平衡的物质，在维持细胞正常生理功能方面发挥着重要作用。在干眼治疗中，渗透压保护剂可能通过降低泪液渗透压，减轻高渗对眼表细胞的损伤，从而改善干眼症状。研究渗透压保护剂对干眼的预防和治疗作用，不仅有助于揭示干眼的发病机制，还可能为干眼的临床治疗提供新的思路和方法，具有重要的理论和实际意义。

1.2干眼及相关发病机制概述

干眼，又称干燥性角结膜炎，是一种常见的慢性眼表疾病。根据2017年国际干眼小组（DryEyeWorkShop，DEWS）的定义，干眼是眼表的多因素疾病，其特征是泪膜稳态的丧失，并伴随眼表症状。干眼主要分为泪液生成不足型和蒸发过强型两种类型，前者主要是由于泪腺疾病或功能不良导致泪液分泌不足；后者则多由睑板腺功能障碍等原因引起泪液蒸发增加。此外，还有黏蛋白缺乏性干眼、泪液动力学异常所致的干眼症等，且这些类型常常交叉存在。

干眼的常见症状包括眼睛干涩、疲劳、异物感、视力模糊、烧灼感、酸胀感、眼痛、畏光、眼红等，部分患者还可能伴有分泌物黏稠、怕风等症状。严重干眼患者，尤其是怀疑患有干燥综合征的患者，可能伴有口干、关节痛等全身症状。

在干眼的发病机制中，泪液渗透压升高起着核心作用。正常情况下，泪液的渗透压维持在一定范围内，约为290-310mOsm/L，以保证眼表细胞的正常生理功能。然而，当泪液生成减少或蒸发过强时，会导致泪液高渗（tearhyperosmolarity，THO）。研究表明，当泪液渗透压升高至330-512mOsm/L时，会对眼表细胞产生一系列不良影响。

THO会破坏眼表上皮屏障功能。高渗环境可促进白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、基质金属蛋白（matrixmetalloproteinase，MMPs）等炎症因子的释放。其中，MMP-9在高渗应激中具有核心作用，高水平的MMP-9可使角膜去鳞状化，损害角膜屏障功能。同时，泪液和角膜上皮细胞中MMP-9浓度增加可诱导紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1和Occludin溶解，破坏眼表上皮屏障功能。

THO会诱导细胞凋亡。研究发现，THO可诱导干眼患者角膜内皮细胞、泪腺细胞、角结膜上皮细胞凋亡。在这一过程中，Caspase家族蛋白、p53蛋白和Bc1-2家族蛋白等均参与其中，患者眼表和泪液中有大量促凋亡因子，如Bax、Fas、Fasl、APO2.7、p53等。当泪液渗透压升高至细胞难以适应时，p53蛋白被激活，导致DNA双链断裂，细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。

THO还会影响细胞代谢。一方面，THO会造成角膜上皮细胞的能量代谢异常，使角膜细胞呈现能量不足或需求量高的能量代谢异常状态，角膜细胞中的腺苷酸激活蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）出现明显的磷酸化而激活。另一方面，THO可影响角膜上皮细胞脂质代谢，诱导脂质组成发生重要改变，如鞘脂种类、甘油酯水平、神经酰胺含量明显增加，脂肪酸含量降低，且特异性诱导甘油三酯积累，导致脂滴形成。

此外，THO会破坏眼表免疫稳态，通过核因子-κB（NF-κB）信号通路，诱导树突状细胞（dendriticcells，DC）数量增加，有效激活初始T细胞，破坏小鼠眼黏膜抗原耐受性，引发眼表炎症反应。同时，THO导致角膜神经损伤，可能是部分干眼患者出现疼痛或感觉迟钝等症状却无干眼相关体征（症征不符