第二章药物合成工艺路线的设计与选择讲课文档.pptVIP

（1）对映选择性Michael加成反应合成法Michael加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度不同分离。Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），光气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。第30页，共44页。（2）非对映选择性还原胺化反应2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3?分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（2-41）的前体（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）=95：5。第31页，共44页。第1页，共44页。（二）工艺路线设计与选择的研究对象即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。第2页，共44页。专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。第3页，共44页。（三）合成路线设计的基本策略药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。半合成（semisynthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。全合成（totalsynthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。第4页，共44页。与此相应，合成路线的设计策略也分为两类。由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。由产物而定的合成策略：由目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略第5页，共44页。二、药物合成路线设计的目的创制新药天然产物的全合成及结构改造新药生产或老工艺革新第6页，共44页。工艺路线设计主环形成方法或基本骨架组合方式主环与基本骨架功能基与侧链功能基和侧链形成方法与引入次序药物合成工艺路线药物合成设计路线设计思维框架图第7页，共44页。三、药物合成设计的基本方法——逆合成分析方法（一）逆向合成分析的定义逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（syntheticequivalent）的过程。该方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。切断合成子合成等价物第8页，共44页。切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。第9页，共44页。合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。合成等价物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。以抗真菌药物克霉唑为例：第10页，共44页。（二）逆合成方法的基本过程化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。第11页，共44页。合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。重复上述过程，直至得到可购得的原料。第12页，