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CDK4/6抑制剂的优化应用及耐药后策略2025

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)晚期乳腺癌的治疗格局，在CDK4/6抑制剂问世后经历了革命性演变。随着多款CDK4/6抑制剂药物进入临床，如何基于循证证据优化药物选择、破解耐药困境、满足特殊人群需求，已成为临床实践的关键议题。“肿瘤界”特邀中山大学孙逸仙纪念医院汪颖教授，围绕CDK4/6抑制剂的优化应用、耐药后治疗新进展等内容展开深度探讨。

问题1:CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期HR+/HER2-乳腺癌标准一线治疗方案。随着国内多款CDK4/6抑制剂相继获批上市，临床用药选择日益丰富。您认为在当前“有药可用”的基础上，临床医生应基于哪些关键因素进行“优药优选”?

汪颖教授：在晚期乳腺癌中，HR阳性/HER2阴性亚型约占70%。面对这一患者群体，如何优化药物选择成为关键。目前可选的治疗方案包括化疗、抗体药物偶联物(ADC)以及CDK4/6抑制剂等。

其中，CDK4/6抑制剂作为重要的靶向治疗药物，已有多个选项可供选择，因此临床在制定治疗策略时需综合考量，以实现个体化精准治疗。首先，疗效是关键。不同CDK4/6抑制剂在无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等关键终点存在差异。应参考关键临床研究结果，优先选择能为患者带来更优生存获益的药物。需严格比对各药物Ⅲ期研究的入组人群特征与真实世界患者的匹配度：如内脏危象比例、内分泌治疗敏感性、既往治疗线数、是否合并糖尿病或肝肾功能不全等。其次，看安全性特征。CDK4/6抑制

剂常见不良反应包括血液学毒性(如中性粒细胞减少、白细胞计数降低)和非血液学毒性(如疲劳、腹泻)。不同药物不良反应发生概率和严重程度存在差异，需根据患者基础状况，如是否合并其他基础疾病(肝肾功能不全等),选择安全性更适配的药物，以保障患者治疗期间生活质量。同时，药物经济学因素也需纳入考量，在医保政策覆盖范围及药品价格等方面，不同CDK4/6抑制剂存在差异，要平衡疗效与经济负担，为患者选择性价比更优的治疗方案。此外，药物使用便利性，如给药方式、服药频率等，也会影响患者依从性，也应酌情考虑。

问题2:随着CDK4/6抑制剂在临床广泛应用，越来越多的患者面临疾病进展。后线治疗策略的选择是当前临床实践中的重要挑战。请您谈谈CDK4/6抑制剂治疗进展后，后续治疗策略的最新研究进展?目前有哪些有前景的治疗方向?

汪颖教授：当前后续治疗需根据耐药机制分层管理，核心策略包括：靶向PI3K/AKT/mTOR(PAM)通路。存在PAM通路异常的患者，可选择PI3Ka抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂等。如CAPItello-291研究证实，AKT抑制剂Capivasertib(卡匹色替)联合氟维司群显著延长患者的PFS(7.2vs3.6个月),对PIK3CA/AKT/PTEN突变人群效果更优；此外，存在ESR1突变患者中，口服SERD药物Elacestrant的PFS显著优于标准治疗(3.8vs1.9个月);关于ADC药物，DB-04研究显示，在HER2-low人群中ADC药物T-DXd中位PFS达10.1个月(对照组5.4个月);最后，既往CDK4/6抑制剂获益的患者，更换抑制剂类型联合内分泌治疗可能有效。未来，可探索表观遗传调节剂(HDAC抑制

剂)联合治疗、免疫微环境调控(联合PD-L1抑制剂)等新兴方向。

问题3:吡洛西利(XZP-3287)是我国自主研发的新型CDK4/6抑制剂。其关键研究BRIGHT-1和BRIGHT-2均取得了阳性结果。如何评价吡洛西利(XZP-3287)这两项研究数据对于中国临床实践的意义?基于现有数据，您认为吡洛西利(XZP-3287)在晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗格局中可能扮演怎样的角色?其疗效和安全性特征有哪些值得关注的地方?

汪颖教授：吡洛西利(XZP-3287)作为国产的新型CDK4/6抑制剂，其BRIGHT-1研究(NC和BRIGHT-2研究

(NC数据具有重要里程碑意义。首先，BRIGHT-1研究