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解析二肽基肽酶4在常染色体显性多囊肾病发病进程中的机制与核心作用

一、引言

1.1研究背景

常染色体显性多囊肾病（AutosomalDominantPolycysticKidneyDisease,ADPKD）是人类发病率最高的单基因遗传性肾脏病，也是导致终末期肾病（End-StageRenalDisease,ESRD）的重要原因之一，在接受替代治疗的ESRD患者中，7%-10%是ADPKD患者。ADPKD在全球范围内均有发病，不同地区的患病率存在一定差异，在丹麦哥本哈根和美国奥姆斯特德进行的流行病学调查显示，80岁以下人口中，ADPKD的患病率是1/400-1/1000。而来自尸检报告的数据则更高，为1/339-1/492，这表明大量患者可能终其一生都未能得到确诊。

ADPKD主要由多囊肾病基因1（PolycysticKidneyDisease1Gene,PKD1）和多囊肾病基因2（PolycysticKidneyDisease2Gene,PKD2）两个基因突变造成，分别编码多囊蛋白-1（Polycystin-1,PC1）及多囊蛋白-2（Polycystin-2,PC2）。其中，PKD1突变的患者占80%-85%，PKD2突变的患者占15%-20%。PC1与PC2在肾小管上皮细胞初级纤毛上相互作用构成复合体，属于瞬时受体电位（TransientReceptorPotential,TRP）家族中的一种非选择性钙离子渗透通道。在纤毛经受机械刺激时，PC1和PC2可引发Ca2?瞬间内流，PC1的C末端结构域还可以易位至细胞核，充当基因转录的共激活剂。尽管ADPKD的研究已经开展了500多年，但至今其发病机制仍未完全明确，也尚无治愈的方法。

目前，有前景的治疗方法主要集中在通过阻断过度活化的mTOR通路和cAMP通路来延缓疾病进展。在动物实验中，mTOR抑制剂（如依维莫司和西罗莫司）对改善啮齿类动物模型囊性肾病效果显著，但由于它们都是强效的免疫抑制剂，可能带来严重的副作用，且临床试验效果不佳。大量报道指出，AMP活化蛋白激酶（AMP-activatedProteinKinase,AMPK）下调是mTOR通路过度活化的原因之一，上调AMPK水平可抑制过度活化的mTOR通路，并在动物模型中取得了良好效果。而抑制二肽基肽酶4（DipeptidylPeptidase4,DPP4）的活性可以上调AMPK水平，然而，能否通过抑制DPP4活性来抑制过度激活的mTOR通路从而改善ADPKD，以及ADPKD患者和动物模型中是否存在DPP4过表达进而过度激活mTOR通路，这两个关键问题尚未得到解答。DPP4作为一种广泛存在于多种组织和细胞中的酶，也称为CD26，其在ADPKD发病过程中的作用机制值得深入研究。

1.2研究目的与意义

本研究旨在观察ADPKD患者和实验动物肾组织中DPP4是否存在表达上调，以及使用DPP4抑制剂，是否能通过上调AMPK，抑制mTOR活性，达到治疗ADPKD的目的。

ADPKD发病机制的不明严重限制了有效治疗手段的开发，深入探究DPP4在ADPKD发病中的机制与作用，具有极其重要的理论和现实意义。从理论方面来看，这有助于进一步揭示ADPKD的发病机理，完善对该疾病发病过程的认知，为后续的基础研究提供新的方向和思路；在临床应用上，若能证实DPP4与ADPKD发病的关联以及DPP4抑制剂的治疗作用，将为ADPKD的治疗提供全新的靶点和治疗策略，有助于开发出更安全、有效的治疗药物，从而延缓疾病进展，提高患者的生活质量，减轻患者家庭和社会的医疗负担。

1.3国内外研究现状

在ADPKD发病机制的研究方面，国内外学者已取得了一定成果。已知ADPKD与PKD1和PKD2基因突变密切相关，明确了PC1和PC2在肾小管上皮细胞初级纤毛上形成复合体及相关功能。在信号通路研究中，发现了mTOR通路和cAMP通路过度活化在ADPKD发病中的作用。在治疗研究领域，mTOR抑制剂在动物实验中展现出对囊性肾病的改善效果，但在临床试验中因副作用等问题疗效不佳。

对于DPP4在ADPKD发病中作用的研究，目前国内外相关报道较少。国外有研究初步探索了DPP4与一些肾脏疾病的潜在联系，但针对ADPKD的研究尚处于起步阶段，尚未明确DPP4在ADPKD患者和动物模型中的表达情况以及其与ADPKD发病的具体关联