第4章毒性作用机制.ppt

1.靶分子的属性实际上所有内源分子都是毒物潜在靶分子；最为重要的是生物大分子如：核酸和蛋白质；也涉及一些小分子如：膜脂质。第29页，共51页，星期日，2025年，2月5日2.反应的类型非共价结合共价结合去氢反应酶促反应电子转移第30页，共51页，星期日，2025年，2月5日2.1非共价结合（nonconvalentbinding）:通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。非共价结合一般是可逆的，导致的毒性损害较小。如西维因，一种有机氯农药，也可与乙酰胆碱酯酶结合，呈疏松的整体分子结合，主要靠静电氢键结合，所以影响较小，是可逆的，机体慢慢会恢复。但不能使复能剂，用解磷定无效，反而妨碍解毒。第31页，共51页，星期日，2025年，2月5日2.2共价结合（convalentbinding）:指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，形成加合物，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其生物学功能。共价结合是不可逆的。加合物(adducts)指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。第32页，共51页，星期日，2025年，2月5日2.2.1与蛋白质的共价结合化学毒物与蛋白质的共价结合是不可逆的，影响了蛋白质的结构和功能。如黄曲霉毒素B1能与白蛋白结合后、使白蛋白丧失了作为载体的功能。第33页，共51页，星期日，2025年，2月5日2.2.2与核酸分子的共价结合化学毒物及其代谢产物与核酸分子的共价结合，是研究化学毒物致癌作用的热点。有研究表明，一旦细胞内DNA加合物形成，致癌过程即已启动，随后进入促进和发展阶段。化学毒物与核酸共价结合形成加合物有两种方式，一种是直接加合，如烷化剂。另一种是需经代谢活化，生成具有活性的代谢物才能结合，如多环芳烃类、黄曲霉素类，大多数的化学物质以这种方式结合。第34页，共51页，星期日，2025年，2月5日3.结合的后果3.1靶分子结构的破坏毒物与靶分子形成加合物、发生交联和断链改变分子结构。如DNA加合物3.2靶分子功能的破坏激活或抑制酶的活性（如戒酒硫）3.3形成新抗原毒物及其代谢物与蛋白质结合，激发新的免疫反应，如药物引起的狼疮。第35页，共51页，星期日，2025年，2月5日第三阶段：细胞功能障碍及其导致的毒性第36页，共51页，星期日，2025年，2月5日1.毒物引起细胞调节功能障碍1.1基因表达的调节障碍细胞分裂异常：形成肿瘤，畸胎细胞凋亡：组织退化，或畸胎蛋白质合成受损1.2细胞瞬息活动的调节障碍特定细胞正常运行的控制是通过作用于膜受体的信号分子来实现的。如：Ca2+，细胞钙稳态失调学说第37页，共51页，星期日，2025年，2月5日第4章毒性作用机制第1页，共51页，星期日，2025年，2月5日有毒化学物数量庞大，中毒的表现多种多样，导致毒性作用的机制各有不同，有些比较简单如腐蚀性的强酸、碱等；有的是扰乱正常的代谢，如影响酶的活性（氰离子(CN-)能与氧化型细胞色素氧化酶中的铁离子（Fe3+）结合，使细胞色素氧化酶的活性被抑制而导致生物功能丧失，造成组织缺氧）。第2页，共51页，星期日，2025年，2月5日尽管对某些外源化学物毒作用机制进行了深入的研究，但大多数毒物的毒性作用机制尚未完全阐明。关于中毒机制的理论和假设较多，例如，细胞钙稳态学说、自由基学说等。第3页，共51页，星期日，2025年，2月5日毒作用的机制（4个历程）目前为止大家比较认同，多数毒物发挥毒作用至少经历4个过程：1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用（反应）；3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱；4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。（无法修复）重要第4页，共51页，星期日，2025年，2月5日化学物暴露后毒性发展可能存在的阶段第5页，共51页，星期日，2025年，2月5日第一阶段：从暴露部位到靶部位第6页，共51页，星期日，2025年，2月5日1终毒物的概念毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。终毒物（ultimatetoxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）相互作用，使整体性的结构或功能改变，从而导致毒性作用的物质。终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要