（68页PPT）线粒体遗传病.pptVIP

阈值是个相对的概念*不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不同，引起细胞功能障碍所需的突变mtDNA数量不同疾病表型的出现与否及严重程度，取决于：突变型与野生型mtDNA的相对比例，组织细胞对能量的需求*MERRF家系中患者的mtDNA分析?mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。?mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。?mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极化损伤。?mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。mtDNA的突变率极高第二节mtDNA突变与人类疾病1987年发现第一个mtDNA突变以来，现已发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排。mtDNA突变类型主要包括点突变、片段缺失插入和mtDNA拷贝数目减少。1.碱基突变错义突变:发生于编码多肽的基因，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。蛋白质生物合成基因突变:分为tRNA或rRNA基因突变，表型更具有系统性特征，多与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征、MELAS综合征等。线粒体遗传病的突变类型2.缺失、插入突变mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。缺失发生的原因往往是由于mtDNA的异常重组或在复制过程中异常滑动所致3.mtDNA拷贝数目突变mtDNA拷贝数大大低于正常，该病应该由核基因缺陷导致线粒体功能障碍。仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例线粒体病（mitochondrialdisease,MD）:以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。人类线粒体遗传病缺氧导致的肾小管上皮细胞损伤细胞损伤中的液泡状线粒体线粒体病涉及组织病因：mtDNA发生突变（片段缺失或点突变）无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶/载体糖原/脂肪酸（底物）不能进入M或不能被充分利用ATP产生不足细胞功能减退甚至坏死中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征.线粒体脑病:病变以中枢神经系统为主；线粒体肌病:病变以骨骼肌为主；线粒体脑肌病:病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌。**发病机制复杂，表型变化大.因突变mtDNA的异质性程度和组织分布不同同一突变可导致不同表型A3243G点突变:低比例,母系遗传性糖尿病和耳聋;高比例,MELAS不同突变也可引起同一表型11778,4160,3460位点突变均可引起Leber遗传性视神经病环境因素和遗传背景在疾病的发生发展与表现上有着复杂的影响线粒体遗传病的特点Leber遗传性视神经病（OMIM#535000）Leber遗传性视神经病是以德国眼科医生TheodorLeber的名字命名的，又称Leber视神经萎缩，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病，男女病人比例5:1，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。LeberT医生****11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg精→His组，改变ND4空间构型，NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能效率下降，视神经细胞提供能量不能长期维持视神经完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。11778G→A公认的致病性最强的三种原发性突变11778G→A90.9%3460G→A1.8%14484T→C7.3%***第十四章线粒体遗传病南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室商璇Ph.D，.edu*本章主要内容:线粒体DNA的结构与遗传特点线粒体疾病的特点常见的线粒体疾病*1894年，德国Altmann首次发现线粒体，并命名为bioblast*1897年，Benda正式命名为mitochondrion(线粒体)产生供应细胞内能量的ATP，“动力工厂”1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNASchatz分离到完整的线粒体DNA1981年，剑桥大学Anderson小组测定人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病*1962年Luft等首