蛋白折叠及折叠中间体的研究.pptVIP

提纲;1研究概述;...Scientifically,thefoldingofaproteininall-atomdetailisaholygrailofmoderncomputationalbiology...

-VijayPande,StanfordUniversity;蛋白质的4级结构;了解3D结构的重要意义;影响3D结构的几个要素;蛋白质结构的实验测定;蛋白质结构的理论预测;溶液中的蛋白质是一个受到各种力作用的原子系统：化学键力、氢键力、库仑力、范德华力等。

在适当的条件下，这些作用力将促使几乎任意初始构形的蛋白质折叠成为稳定的、良好定义的3D结构（nativestate）（在毫秒到秒的时间量级）。

这是蛋白质3D结构abinitio（denovo）预测的基础。;另一方面，经过百万年的演变，蛋白质形成了一族类，具有相似的序列、相似的结构、以及相关的功能。

这是蛋白质结构预测的另一类方法－同源性比较方法的基础。;蛋白质结构的理论预测;结构预测的基本要求;2相关研究综述（分子动力学，MD）;蛋白质的结构预测;1－40A?多肽，水溶液，沿着优化的过渡路径的结构变化，从折叠的线圈（coil）结构到?-螺旋结构;1－40A?多肽，水溶液，沿着优化的过渡路径的结构变化，从折叠的线圈状态到折叠的?-片层目标构型;蛋白质的折叠－解折叠;一些蛋白质的本性结构（N）和过渡态结构（TS）的MD模拟结果;溶菌酶解折叠过程的MD模拟，经过了一系列的中间态（I），这些不同于螺旋的填充（packing）。D表示变性体。;通过MD模拟Barnase的解折叠过程反过来研究其可能的折叠路径。D表示变性体。;蛋白质－配体识别;Asp和Asn对天冬氨酸tRNA合成酶（AspRS）成键的热力学循环

成键自由能变化的计算有两种方法

ΔΔG=ΔG1－ΔG2（Alchemical）

ΔΔG=ΔG4－ΔG3（Chemical）;蛋白质－配体间相互作用;酶;乙酰胆碱酯酶（AChE），配体到达活性部位的几率由基本通道（喉）颈宽度的波动所控制。也可能在很短暂的时间内活性部位和蛋白质表面会出现一个第二通道（后门）。;AChE通道（喉）“开”与“关”的构象比较（模拟结果）。Ser203位于活性中心。;核酸（DNA,RNA）;ApA二聚体的自由能、基础角、可到达表面积对反应坐标作图

ApA的堆叠构型;水化（溶剂化）;抹香鲸肌红蛋白的水化

水化位置（蓝，实验??，水化数密度最大值（黄，MD模拟）;肌红蛋白周围溶剂数的3D密度分布，由MD轨迹切片计算得到。

溶剂密度由肌红蛋白的平均结构覆盖。

等密度线：0.005（蓝），0.01（绿），0.02（黄），0.035（红）

（a）由模拟结果得到（b）由模型预测;由MD模拟得到的DNA周围的溶剂化密度。

最大值（实线）和最小值（虚线）

黄点为X射线分析结果。二者符合良好。;生物膜与双分子脂质层;MD模拟5.5ns后DMPC（中性脂质体）/DMTAP（阳离子脂质体）与DNA的联合体构型。（a）垂直于DNA轴（b）平行于DNA轴。

DNA和脂质体的“头”P、N用球表示，“尾（疏水链）”用棍表示。

各原子的颜色：N,蓝色；O,红色；P,黄色;C（DNA）,灰色；C（脂质体）,绿色；H,暗灰色。;形成微孔的跨膜肽对脂质体环境的影响。

5_M2-DMPC的构型。MD模拟2ns后。

脂质体分子用球和棍表示。头端的N和P原子用蓝色和黄色的球表示。

各原子的颜色：M2螺旋的N,蓝色；O,红色；C,灰色；S,黄色。;两种麻醉剂分子进入双磷脂层的分配情况。MD模拟2ns后的构型。

水分子和SDPC用球棍模型表示，脂质体中的N和P原子表示为蓝色和绿色的球。F,黄色；Cl,亮绿色；Br,暗绿色；H,灰色。;离子通道;MD模拟中的被2个Na＋离子占据的短杆菌肽A通道;短杆菌肽A通道在50皮秒时间间隔内沿MD轨迹的5个构形的叠合图;3几种常用的预测方法;比较成功的工具和技术;几种abinitio预测方法分析;分子动力学模拟;基于格子模型的方法;基于格子模型的方法;基于局域模型的方法;基于局域模型的方法;通过机器学习提高效率;CASP竞赛;Rosetta的预测结果;Rosetta对T0116262-322

的预测结果;Abinitio预测发展趋势;4我们的思路－鸡