基于期中分析样本量再估计对临床试验设计影响研究.pdfVIP

及时发现和纠正原始计划中的一些不合理假定和设计，降低研发成本、缩短药物上市时间

从临床试验的设计方案、病例的分配和调整规则、实施过程和假设检验等方面对传统临床试

验和自适应设计临床试验作出了比较

药物研发是多阶段的、复杂的决策过程，每一个阶段应有所取舍，决策的制定则依赖于先前

的信息以及每采取一步行动或策略所造成的可能。这需要临床试验设计的灵活性以便可

以在试验过程中适时作出修改

它的调整包括基于概率的基线自适应随机化，Ⅱ、Ⅲ期临床试验的合并运作，淘汰裂效处理

组，调整样本量以及根据成功或失败的结果尽早结束临床试验等等。

它的使用不仅能缩短药物的研发时间，减低研究成本，还能将治疗效果好的处理尽可能多地

[1-2]

分配给药物临床试验的受试者。

无论做出何种决策，才用何种规则，自适应设计始终贯穿两个目的：（1）尽可能早的中

止试验并减少随机化临床试验中的受试者总数。(2)尽可能的为治疗结果好的处理组分配更

多的受试者。

因为后一阶段的资料是根据前一阶段资料信息调整后的试验方案所得，使得各阶段数据资料

之间有时存在着关联性，很多情况下不再符合独立样本与正态性假设的前提，因此传统的统

计方法在很多情况下不再适用，如果继续使用常规的统计方法可能会增大犯Ⅰ型错误的概

率。

或者将一、二阶段的数据合并，然后借助计算机模拟方法得到统计量的正确分布，进而做相

p

应的统计分析。如果犯Ⅰ型错误的概率可能增大，就需要用相应的方法对或值进行调

整。

其中将主要涉及反应变量-适应性随机化和样本量再估计等两个方面。具体

包括：①通过建立模型、运用计算机抽样模拟技术对实现反应变量-适应性随机

化的常用原则之一，即RPW原则中各参数对分配比例的影响进行研究，对不同

随机化分配方法（参数法和非参数法）下的分配比例进行模拟估计和比较；②探

讨两种缓和群体与的随机化方法的区别与联系，并对其平衡获

利偏倚的能力进行对比分析；③结合临床试验实际数据，通过计算机模拟实现其

反应变量-适应性随机化，对反应变量-适应性随机化所得的组间分配比例，及其

对某些重要的预后因素及检验效能的影响进行了验证。此外，通过模拟实验，分

析了访视时间长短与入组速度对组间分配比例的影响，并对两阶段适应性设计早

期中止原则的应用进行了初步的探讨；④根据样本量再估计的原理及一项治疗十

二指肠溃疡新药的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果给我们的启示，计算了该试验Ⅲ期样本

量的条件检验效能，并利用bootstrap方法抽样模拟了根据前期试验信息计算的

后继临床试验样本量的分布。

适应性设计（adaptivedesign）是指在试验开始，在对试验的整体性与有效

性不导致破坏的前提下，依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案，从而

及时发现与更正试验设计之初一些不合理的假设，从而减少研究成本，缩短研究

[7-10]

周期的一大类研究设计方法的总称。其中，研究方案中可进行调整的内容包

括随机化分配方案、检验假设、样本量、劣效处理组的取舍、检验统计量以及结

局变量等方面。因为其所具有的灵活性和可调整性，又被称为可变性设计（flexible

design），自适应设计（self-design）以及预试验设计（internalpilotdesign）

等等[11-16]。

狭义上的多阶段适应性设计与成组序贯设计的最大区别集中于两个方面。首先是

适应性设计的灵活可变，即可以充分利用试验中前一个阶段资料的数据信息，在

特定的试验条件下对试验进行调整，从而尽可能减少或避免试验之初各试验参数估

计偏倚对研究结果造成的影响；如样本量大小的估算取决于期望的处理效应大小及

其差，若实际的方差远大于期望值，那么计划的样本量将会被低估从而达不

到预期的检验效能，那么此时根据试验前一阶段获得的资料信息重新估算样本量非

常必要。第二方面，成组序贯设计习惯于在事先确定的时间点对累积数据作多次

重复检验，且需要事先确定调整名义检验水准a¢的方法[18-20]；而在适应性设计

中，统计假设检验将分别对每一个阶段的数据独立进行，最后将各阶段的P值或

统计量利用某种方法（如Fisher’s合并原则）进行