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生物还原性药物用于肿瘤治疗

缺氧是一种低氧状态，是实体肿瘤的常见特性，与肿瘤发展、放疗化疗药物耐药性有关。肿瘤中缺氧的区域是癌症治疗的有吸引力的靶点。

缺氧在癌症进展中起着重要作用肿瘤缺氧可增进细胞对凋亡的抵御，并通过克制DNA-修复来刺激突变，通过变化细胞代谢而增进细胞生长，上调血管生成，增强局部侵入，驱动转移扩散，并为肿瘤干细胞提供避难所。这些对肿瘤生物学的复杂影响，很大程度上是由氧不稳定的转录调控因子低氧诱导因子1所协调。

肿瘤缺氧在放疗和化疗的耐药性中起重要作用分子氧是一种强效放射敏感剂，能增进组织辐照过程中DNA的自由基氧化。因此，缺氧的肿瘤细胞对放疗耐药性具有直接而明显的影响。此外，低氧细胞通过多种机制产生化疗耐药性。缺氧细胞常因缺氧和营养局限性而停止活动，因此可以避开抗增殖药物的作用，如抗代谢药物。这些S阶段专属的试剂可以被整合进入正在分裂的细胞DNA中。当然，耐药性也也许是由于药物难以传播到远端肿瘤区域

实体肿瘤低氧微环境作为一种新的治疗靶点伴随全球癌症发病率的增长，迫切需要有效和专属的癌症治疗战略。低氧微环境作为一种新的治疗靶点受到关注。生物还原前药常被设计出来，在低氧条件下被激活而杀死肿瘤。这些低氧激活的前药可以靶向杀死低氧细胞，当被激活的代谢物足够稳定且可以扩散到病灶周围时，这些药物的作用可扩展到杀死肿瘤细胞周围的细菌。由于大部分正常组织无缺氧区，实体肿瘤的缺氧区是一种吸引人的肿瘤选择性的靶标。因此，本专题重要强调多种生物还原前药及其他们通过氧化还原酶的多种代谢途径，以及对未来药物开发的启发。

生物还原前药的激活机制人类正常细胞中的内源性氧化还原酶，可以使缺氧激活药物(Hypoxia-activatedprodrugs)丧失活性，即当有分子氧存在时，缺氧激活药物难以被激活。这赋予了肿瘤缺氧微环境的靶向特异性。其中氧克制过程包括：1）直接竞争最开始的还原态药物的单个电子，2）通过氧直接清除单电子，制止药物被还原。3）正常组织中超氧化物歧化酶可以使超氧自由基脱毒，从而保证生物还原药物对正常组织的毒性最小。

生物还原前药的激活机制生物还原前药的激活是由多种氧化还原酶催化进行的，并因生物还原药物类别的不一样而有所不一样。在大多数状况下，这种还原过程在有氧存在下被克制。临床前模型使得人类对于生物还原代谢中的酶有所理解，但深入研究是必要的。此外，在临床研究阶段，很少有研究进行检查这些酶的作用。

单电子和双电子氧化还原酶分别用来催化对氧敏感和对氧不敏感的生物还原性前药。单电子氧化还原酶可以产生药物自由基，这又易被反向氧化，从而导致无用的代谢循环。这个可逆环节保证药物前激活仅限于缺氧组织。相比之下，某些氧化还原酶催化的双电子还原不能产生对氧敏感的自由基中间体，因而该过程是不可逆的，也许会发生在正常组织或肿瘤组织。某些状况下，会导致不依赖于氧的前药活化。

酶系问题虽然多种单电子或双电子氧化还原酶参与了药物还原，但他们在人类肿瘤中体现的频率和程度前是不明确的。到目前为止已经证明，diflavin氧化还原酶系，如细胞色素P450氧化还原酶，可以激活生物还原性药物;然而在人类癌组织中的体现频率似乎很低，并且普遍与低氧生物标识物如碳酸酐酶不重叠。某些双电子氧化还原酶，如DT黄递酶(NQO1)和醛酮还原酶1C3(AKR1C3)常体现于某些肿瘤细胞中，但NQO1和AKR1C3在正常组织中也有。

ProgressintheDevelopmentof

Hypoxia-ActivatedProdrugs迄今为止，已开发出五类针对实体肿瘤缺氧细胞的生物活性前药，称为hypoxia-activated前药。包括N-杂环化合物，芳香N-氧化物，脂肪N-氧化物，醌类化合物和金属配合物。虽然没有注册的临床药物，但目前已经有几种低氧前药正在进行临床研究。

N-杂环化合物目前，某些含氮芳香族化合物正在进行临床试验，包括硝基咪唑类药物misonidazole米索硝唑、etanidazole依他硝唑，nimorazole尼莫唑。这些药物重要是作为放射增敏剂设计的，他们的衍生物已经被开发作为低氧细胞免疫组织化学成像剂(如pimonidazole)或正电子发射断层扫描(PET,floromisonidazole,[18F]-flortanidazole,[18F]-EF5)。

PR-104近来,基于硝基(NO2)还原生成羟基胺(NHOH)或胺(NH2)过程中电子密度的转变，设计了某些低氧敏感的细胞毒素PR-104。

PR-104临床二期阶断