苯丙酮尿症诊疗指南.docxVIP

苯丙酮尿症诊疗指南

引言

苯丙酮尿症（Phenylketonuria,PKU）是一种常见的氨基酸代谢障碍性疾病，属于常染色体隐性遗传。由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏或活性降低，导致苯丙氨酸（Phe）不能正常代谢为酪氨酸，使得Phe及其代谢产物在体内蓄积，从而对中枢神经系统造成损害，引起智力发育迟缓、癫痫发作等严重后果。早期诊断和及时治疗是改善PKU患者预后的关键。本指南旨在为临床医生提供关于PKU诊疗的规范化建议，以提高诊疗水平，改善患者生活质量。

一、概述

（一）定义

PKU是由于编码PAH的基因突变，导致PAH活性不足或完全缺失，致使Phe在体内代谢受阻，血Phe浓度异常升高，并通过血脑屏障对神经系统产生毒性作用的一种先天性代谢缺陷病。

（二）流行病学

PKU的发病率在不同种族和地区存在一定差异。总体而言，它是新生儿期可筛查的常见遗传代谢病之一。通过新生儿普遍筛查，多数患者能在症状出现前被发现。

（三）病因与发病机制

PAH基因位于特定染色体，其突变是导致PKU的根本原因。PAH催化Phe转化为酪氨酸的反应过程中，还需要辅酶四氢生物蝶呤（BH4）的参与。因此，除了PAH基因突变导致的经典型PKU外，BH4合成或再生障碍也可引起非经典型（恶性）PKU，其临床表现更为严重，治疗策略也有所不同。

Phe代谢障碍导致其在血液和组织中蓄积，同时酪氨酸生成不足。高浓度的Phe及其旁路代谢产物（如苯丙酮酸、苯乙酸等）对脑内神经递质合成、髓鞘形成及突触功能产生不良影响，是导致智力障碍等神经系统损害的主要机制。

二、临床表现

（一）经典型PKU

未经治疗的经典型PKU患者通常在出生后3-6个月开始出现症状，逐渐加重。

1.神经系统症状：最为突出，表现为智力发育迟缓、精神萎靡、表情呆滞、多动、癫痫发作（可为婴儿痉挛症或其他类型）、肌张力异常等。

2.皮肤毛发表现：由于酪氨酸缺乏，黑色素合成减少，患者皮肤白皙，头发呈淡黄色，虹膜色泽变浅。

3.体味：因尿中排出苯乙酸，可有特殊的鼠尿臭味。

4.其他：还可能出现湿疹、生长发育迟缓等。

（二）非经典型（BH4缺乏型）PKU

症状出现更早，通常在新生儿期即可能出现严重的神经系统症状，如肌张力低下、喂养困难、呼吸困难、惊厥难以控制等，对常规低Phe饮食治疗反应不佳。

（三）轻度高苯丙氨酸血症

患者血Phe浓度轻度升高，通常无明显临床症状，或症状轻微，智力损害发生较晚或程度较轻，但仍需关注和适当干预。

三、诊断与筛查

（一）新生儿筛查

新生儿PKU筛查是早期发现患者的关键措施。目前国内外普遍采用足跟血干血斑法进行Phe浓度测定。筛查通常在新生儿出生72小时后、充分哺乳后进行。若筛查结果异常（血Phe浓度超过切割值），需立即召回进行确诊检查。

（二）诊断标准

1.血Phe浓度：是主要诊断依据。经典型PKU血Phe浓度显著升高，通常大于一定数值（具体数值因实验室而异，但显著高于正常参考范围）；轻度高苯丙氨酸血症患者血Phe浓度中度升高；BH4缺乏型患者血Phe浓度也明显升高。

2.尿有机酸分析：可检测到苯丙酮酸等代谢产物，有助于诊断。

3.血氨基酸分析：可明确血Phe浓度及酪氨酸水平，计算Phe/Tyr比值，辅助诊断。

4.基因诊断：PAH基因及BH4代谢相关基因突变检测，不仅可明确诊断，还能区分PKU类型，预测预后，并为遗传咨询提供依据。

5.BH4负荷试验：对于血Phe浓度升高的患者，为鉴别是否为BH4缺乏型，需进行BH4负荷试验。根据给药后血Phe浓度的下降幅度判断是否对BH4有反应。

四、治疗

PKU的治疗目标是将血Phe浓度控制在适宜范围内，以防止或减轻神经系统损害，保证患者正常的生长发育和生活质量。治疗原则是早期治疗、终身治疗、个体化治疗。

（一）饮食治疗

低苯丙氨酸饮食是经典型PKU和大部分轻度高苯丙氨酸血症患者的主要治疗方法。

1.限制天然蛋白质摄入：天然蛋白质（如肉类、鱼类、蛋类、奶制品、豆类等）富含Phe，需严格控制摄入量，根据患者的年龄、体重、血Phe浓度及生长发育情况个体化调整。

2.选用低/无Phe的特殊配方奶粉/蛋白粉：这是患者蛋白质的主要来源，以保证其生长发育所需的氨基酸和营养物质。

3.适量摄入碳水化合物和脂肪：提供足够的能量。

4.丰富的蔬菜水果：大部分蔬菜水果Phe含量较低，可作为维生素、矿物质和膳食纤维的主要来源，但需注意部分蔬菜（如豆类、菠菜等）Phe含量相对较高，应适量或避免。

5.监测与调整：定期监测血Phe浓度，根据结果及时调整饮食方案。血Phe浓度的控制目标因年龄而异，婴幼儿期应更为严格，随着年龄增长，控制目标可适当放宽，但仍需维持在安全范围内。

（二）药物治疗

1.BH4替代治疗：主要适用于