多组学分析揭示肝内胆管癌代谢分型并确定二酰基甘油激酶α(DGKA)为潜在的治疗靶点.pdfVIP

癌症2025年第44卷第4期·199·

•原创论著•DOI:10.20124/ki.1000-467X.2025.04.004

可

许多组学分析揭示肝内胆管癌代谢分型并确定

者

有

所

权二酰基甘油激酶α（DGKA）为潜在的治疗靶点

版

得

获

已

作

译

1,231,21,21,231,23

刘卫仁，王虎强，赵乾富，陶晨阳，瞿伟峰，侯雨杉，黄润，孙仔妹，

1,21,21,21,21,2331,2

祝桂琦，蒋习斐，方远，高俊，吴啸岭，杨志向，平荣宇，陈佳锋，

1,21,21,21,21,231,2

杨芮，储天皓，周俭，樊嘉，唐政，杨冬，史颖弘

【摘要】背景与目的肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，iCCA）是一种高度异质且致命的肝

胆肿瘤，治疗策略有限。肿瘤细胞的代谢重编程在肿瘤发展中起关键作用，而iCCA的代谢分子分型尚不明

确。本研究通过多组学联合分析和代谢分型，描绘了iCCA患者代谢特征的差异，旨在为深入研究和治疗

iCCA提供新视角。方法我们对116例iCCA样本进行了多组学联合分析，包括全外显子测序、转录组测序和

蛋白质组分析。基于非负矩阵分解方法和人类基因组代谢模型中代谢基因的蛋白质丰度，确定了iCCA的代

谢亚型。通过生存和预后基因分析比较了代谢亚型间的总生存期（overallsurvival，OS）差异。通过细胞增

殖实验、EdU实验、克隆形成实验、转录组测序和蛋白印迹实验研究了DGKA在iCCA细胞中的分子机制。结

果研究确定了3种具有亚型特异性生物标志物的代谢亚型（S1-S3）。这些代谢亚型表现出不同的预后、代

谢特征、免疫微环境和遗传变异。预后最差的S2亚型表现为一类特殊代谢过程的激活、免疫抑制微环境以

及KRAS/ARID1A突变。在S2亚型特异性上调的蛋白质中，DGKA被进一步鉴定为iCCA的潜在药物靶点，其通

过增强磷脂酸（phosphatidicacid，PA）代谢和激活MAPK信号通路促进细胞增殖。结论通过多组学联合分

析，我们确定了iCCA的三种代谢亚型，揭示了S2亚型预后最差。我们进一步鉴定DGKA为S2亚型的潜在治疗

靶点。

【关键词】二酰基甘油激酶α；肝内胆管癌；MAPK信号通路；代谢分类；多组学分析；磷脂酸代谢

1背景去几十年中，iCCA的发病率增加了140%以上[2]，预

计未来几十年全球发病率将增长高达10倍[3]。由于

肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，早期临床症状隐匿，大多数患者在晚期才被诊断。

iCCA）是一种高致死性癌症，是第二常见的原发由于治疗策略有限，iCCA患者的5