药物代谢反应专家讲座.pptxVIP

基本要求

掌握：相关概念。

熟悉：药品代谢酶；药品代谢第Ⅰ相和第Ⅱ生物转化。

了解：药品代谢在药品研究中作用。;第一节概述;药品代谢通常分为两相：

第Ⅰ相--官能团化反应：在酶催化下对药品分子进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药品分子中引入或使药品分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

第Ⅱ相--结合反应，将第Ⅰ相中产生极性基团与体内内源性成份，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外结合物。;

;一、细胞色素P450酶系;CYP450主要是经过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药品分子中引入氧。;二、还原酶系;三、过氧化物酶和单加氧酶;单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶和多巴胺β-羟化酶。

FMO和CYP450酶系一起共同催化药品分子在体内氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子氧化，而不发生杂原子脱烷基化反应。;四、水解酶;是指对药品分子进行官能团化反应，主要发生在药品分子官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小部位，包含引入新官能团及改变原有官能团。

氧化反应

还原反应

脱卤素反应

水解反应;;含芳环药品氧化代谢是以酚代谢产物为主：

供电基使反应轻易进行，生成酚羟基位置在取代基对位或邻位；

吸电基减弱反应进行，生成酚羟基在取代基间位。

芳环氧化代谢部位也受到立体位阻影响，发生在位阻较小部位。;如含有两芳环，普通只有一个芳环发生氧化代谢。

若两个芳环上取代基不一样时，普通是电子云较丰富芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子苯环则不易被氧化。;烯烃经代谢生成环氧化合物后，能够被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，造成组织坏死和致癌作用。

比如黄曲霉素B1代谢生成环氧化合物，该环氧化合物会深入与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌分子机制。;（二）饱和碳原子氧化;除ω-和ω-1氧化外，还在有支链碳上氧化，生成羟基化合物。

如异戊巴比妥氧化。;（三）含氮化合物氧化;1、N-脱烷基化和脱氨反应：是胺类化合物氧化代谢过程两个不一样方面，本质上都是碳-氮键断裂。;胺类药品代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强药品。如丙米嗪经生成地昔帕明有抗抑郁活性。

或产生毒副作用。如异丙甲氧明代谢生成甲氧明，引发血压升高，临床上用于升高血压。;叔胺经N-氧化后，生成较稳定N-氧化物，而不再深入发生氧化反应。

如胍乙啶，生成N-氧化物。;芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成N-羟基胺会在第Ⅱ相转化中结合成乙酸酯或硫酸酯。因为乙酸酯基和硫酸酯基是比很好离去基团，形成酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化共价键，产生毒副作用。;（四）含氧化合物氧化;（五）含硫化合物氧化;1、S-脱烷基：芳香或脂肪族硫醚通常在CYP450酶系作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如6-甲巯嘌呤经氧化代谢脱6-巯嘌呤。;3、S-氧化反应：硫醚类药品还会氧化生成亚砜，深入氧化生成砜。

如抗精神失常药硫利达嗪，经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪，其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍。;（六）醇和醛氧化;二、还原反应;（二）硝基还原还原生成芳香氨基。;（三）偶氮基还原

偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最终断裂形成两个氨基。;三、脱卤素反应;四、水解反应;第Ⅱ相生物转化又称结合反应，是在酶催化下将内源性极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药品分子中或第Ⅰ相药品代谢产物中。

经过结合使药品去活化以及产生水溶性代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。;结合反应分两步

内源性小分子物质被活化，变成活性形式;

经转移酶催化与药品或药品在第Ⅰ相代谢产物结合，形成代谢结合物。

药品或其代谢物中被结合基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。;对于有多个可结合基团化合物，可进行各种不一样结合反应，如对氨基水杨酸。;一、葡萄糖醛酸结合;二、硫酸酯化结合;参加硫酸酯化结合过程基团主要有羟基、氨基和羟氨基;三、氨基酸结合;在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才含有药理活性或成为药品发挥活性形式。

也有直接参加体内一些转化反应。

如布洛芬其S-（+）-异构体有效，R-（?）-异构体无活性。在体内辅酶A选择性地和R-（?）-异构体结合，不和S-（+）-异构体结合。;四、谷胱甘肽结合;五、乙酰化结合;乙酰化反应是以乙酰辅酶A作为辅酶，在酰基转移酶催化下进行。;六、甲基化结合;甲基化反应是在甲基转移酶作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸为辅酶进行反应。