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对于ARDS定义、管理和有效个性化治疗

摘要：在过去的十年中，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗在支持治疗和药物治疗方面都取得了长足的进步。肺保护性机械通气是ARDS管理的基石。目前针对ARDS机械通气的建议包括理想体重4-6mL/kg的低潮气量(VT)、平台压(Pplat)30cmH2O和驱动压(DP)14cmH2O。此外，呼气末正压应个体化调整。最近，机械功和跨肺压等变量似乎有望减少呼吸机引起的肺损伤,优化呼吸机设置。对于严重ARDS患者，已有肺复张、血管扩张剂、俯卧位、体外膜肺和体外二氧化碳清除等抢救疗法。但是关于药物治疗，尽管进行了50多年的研究，仍未找到有效的治疗方法。然而，ARDS亚表型的识别表明，一些在所有考虑ARDS患者时未能提供益处的药物疗法，将这些患者分到特定亚群时却显示出了有益效果；例如，那些高炎症/低炎症的人。本叙述性综述的目的是概述ARDS管理从机械通气到药物治疗（包括个性化治疗）的当前进展。

一、简介

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)首次被发现已有50多年，其发病率和死亡率仍然很高。每年有超过300万人被诊断患有ARDS。重症监护室（ICU）重症患者的发病率为10%，死亡率为40%[1,2]。

ARDS是一种临床综合征，而不是一种疾病，其特征是弥漫性肺泡损伤、炎症、水肿引起气体交换障碍和氧合受损，导致急性呼吸衰竭。一项针对50个国家的大量人口的流行病学研究报告称，ARDS的识别率很低（约40%的患者延迟或漏诊）[1,3]。随着全球对ARDS的认识不断提高，ARDS并被认为是一种具有直接或间接原因的异质性临床综合征，具有广泛的临床表现和病理特征[4]。ARDS人群的异质性使临床医生将注意力转移到可治疗的特征上，从而使精准医疗得到更好的理解和应用。

这篇叙述性综述的目的是评估ARDS机械通气策略和药物治疗的演变，并讨论个性化医疗时代寻找有效疗法的挑战。

2.ARDS定义的演变

重症ARDS的临床表现最初是在1967年根据12例报告进行定义，描述了临床表现和病理特征，如低氧血症、非心源性肺水肿、肺顺应性下降、呼吸做功增加以及正压通气的需要，与多种疾病有关，包括肺炎和败血症[5]。1994年，欧美共识会议首次就ARDS的具体诊断标准达成共识，并于2012年更新为柏林共识标准[6]。所谓的柏林定义根据缺氧程度将患者分为轻中重度，“轻度”（氧分压(PaO2)/吸入氧分数(FiO2)在200至300mmHg之间，伴有呼气末正压(PEEP)或持续气道正压(CPAP)≥5cmH2O)，“中度”(PaO2/FiO2在100~200mmHg之间，PEEP≥5cmH2O)，“重度”(PaO2/FiO2≤100mmHg,PEEP≥5cmH2O)。尽管柏林定义有助于在临床上对患者进行分层，但ARDS仍是一种独特的异质性综合征，具有不同的病因和临床表现。临床分类为“重度”ARDS（PaO2/FiO2≤100mmHg，PEEP≥5cmH2O）的患者在尸检时并不总是表现出弥漫性肺泡损伤的典型病理生理学特征[7]。同样，据观察，接受经鼻高流量氧疗的急性低氧性呼吸衰竭患者与接受有创机械通气的ARDS患者具有相同的生物标志物[8]。一些研究调查了ARDS早期阶段自主呼吸下的柏林标准。在早期阶段，Coudroy等人[9]通过PaO2/FiO2300和双侧肺部浸润识别了无正压通气的ARDS患者。ARDS最新定义的临床有效性尚不清楚，迄今为止根据该定义招募患者的试验常常未能找到有效的药物治疗方法。2015年，Villar等人[10]针对机械通气患者提出了四类的新分类，发现PaO2/FiO2150、PEEP10cmH2O时，肺功能障碍程度存在异质性。24h病死率在不同严重程度的4组间差异有统计学意义。然而，Caironi等人[11]指出使用PEEP的程度会极大地影响PaO2/FiO2，从而使对ARDS严重程度的评估产生误导。作者建议继续使用5cmH2OPEEP的柏林标准，以最小的偏倚风险更好地评估肺复张性和水肿。

用于定义ARDS的标准随着时间的推移而不断发展，但仍需要进一步发展，以确保该定义也适用于血气分析等资源无法广泛获得的低收入环境。Riviello等人的基加利定义[12]显示4%的住院患者在不需要PEEP的情况下符合修订后的ARDS标准;脉搏血氧饱和度与FiO2之比(SpO2/FiO2)小于等于315;肺部超声检查或胸部X光检查显示两肺阴影。Kwizera等人[13]也支持这些发现。在精准医学时代，ARDS的未来将致力于识别可治疗的特征，从而关注ARDS的