铜代谢与非酒精性脂肪性肝病研究进展PPT.pptxVIP

铜代谢与非酒精性脂肪性肝病研究进展PPT

CONTENT元素在人体内的代谢铜代谢与NAFLD的关系铜稳态失调导致NAFLD的机制铜死亡概述及其在NAFLD中的作用

铜元素在人体内的代谢

010203铜离子首先被金属还原酶还原，以Cu+的形式被吸收。铜离子通过人体铜转运蛋白1(hCTR1)进入十二指肠细胞，并在高尔基体上被转运到血液中。ATP7A和ATP7B是铜离子转运ATP酶，负责将铜离子从肝脏泵入胆汁排出体外。铜离子在人体内的吸收方式铜离子转运蛋白的作用ATP7A和ATP7B的功能铜离子的吸收与转运

010203铜离子在人体内的主要存在形式铜离子在十二指肠细胞的吸收与转运铜离子在肝脏中的分布与功能铜元素主要以铜离子（Cu2＋）和亚铜离子（Cu＋）的形式参与脂质代谢、线粒体呼吸、铁代谢等基本的生命活动。Cu2＋首先被金属还原酶还原，以Cu＋的形式被吸收，通过人体铜转运蛋白1进入十二指肠细胞，再经过一系列转运蛋白到达血液中。铜离子在肝细胞中整合在铜依赖性亚铁氧化酶铜蓝蛋白中，并通过ATP7B转运进入血液，最后被脑、肾、心脏、结缔组织和胰腺所吸收。铜离子的分布与功能

010203肝脏在铜代谢中的作用铜元素通过十二指肠细胞吸收后，经抗氧化剂1铜伴侣蛋白转运至高尔基体上的ATP7A，再由基底外膜释放到血液中，最终被肝脏吸收和整合。铜元素在肝脏的吸收与转运肝脏是体内铜的主要储存场所，铜离子被整合在铜依赖性亚铁氧化酶铜蓝蛋白中，并通过ATP7B转运进入血液进行全身分布，维持铜稳态。铜在肝脏中的储存与调节肝内铜水平降低与NAFLD的发生、发展密切相关，低铜饮食会导致胰岛素抵抗，加速NAFLD病情进展，而过量铜摄入则促进脂肪生成并抑制脂肪分解，导致氧化应激和自噬过程激活。铜代谢异常与NAFLD的关系

铜代谢与NAFLD的关系

01肝内铜水平与NAFLD研究发现，低铜饮食会导致肝脂肪变性，且肝脂肪变性程度与肝内铜水平呈负相关。肝内铜水平与NAFLD的关系02NASH患者的肝内铜水平比NAFL患者更低，说明肝内铜水平的降低可能促进了NAFLD病情的进展。NASH患者肝内铜水平的变化03在高脂肪、蛋氨酸和胆碱缺乏饮食诱导的NASH小鼠模型中，小鼠肝铜蓝蛋白及血清铜蓝蛋白水平均明显升高。肝内铜蓝蛋白水平与NASH的关系

血清铜水平与NAFLD病情进展低血清铜影响酶活性血清铜水平争议多项研究在NAFLD患者中观察到血清铜或血清铜蓝蛋白水平降低，且在其中一项研究中，男性NAFLD患者血清铜水平的降低程度与NAFLD病情进展呈正相关。其机制可能是低水平血清铜影响多种参与氧化还原反应的酶活性，从而导致活性氧水平的升高及脂质相关氧化损伤的发生。然而，也有研究并未在NAFLD患者中观察到血清铜或血清铜蓝蛋白水平降低，因此，目前科学界对于NAFLD患者的血清铜或血清铜蓝蛋白水平是否发生改变仍存在争议。血清铜水平与NAFLD

铜元素摄入与NAFLD的关联NAFLD患者中的铜摄入水平果糖与铜相互作用对NAFLD的影响研究指出，适量的铜摄入有助于降低代谢性脂肪性肝病的发生率。病例对照研究表明，NAFLD患者相较于对照组具有更高水平的铜摄入。缺铜饮食下，高果糖饮食会促进肝脂肪酸合成酶的表达，导致体内铜稳态失调和脂肪积累。铜异常摄入与NAFLD

铜稳态失调导致NAFLD的机制

010203促进脂肪生成与抑制脂肪分解激活氧化应激和自噬过程影响线粒体功能与电子流失过量的铜摄入通过增强核转录因子红系2相关因子2(Nrf2)在过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)启动子区的DNA结合能力，诱导PPARγ的转录激活，从而调节脂肪代谢。过量的铜通过促进Nrf2的表达募集到5个脂肪生成基因启动子的抗氧化响应元件位点来增加脂毒性；此外，铜还可以通过激活金属调节转录因子1(MTF1)和抑制SP1/Fyn通路来促进Nrf2的表达。在高脂饮食诱导的NAFLD小鼠模型中，SLC25A3的表达降低；在SLC25A3敲除的体外实验模型中，细胞质内和线粒体内的铜水平也降低，这说明SLC25A3缺乏限制了铜向线粒体的内流，并导致线粒体的电子流失。过量铜摄入的影响

FDX1、LIAS、DLD等基因在铜死亡过程中扮演重要角色。MTF1、POLD1、NFE2L2等基因参与调控铜代谢，影响NAFLD进展。ATP7A和ATP7B等基因通过调节铜离子的转运与储存，维持铜稳态。铜死亡关键基因铜代谢相关基因铜稳态调节基因铜相关基因的作用

过量铜离子通过增强核转录因子Nrf2活性，促进氧化应激过程，进而影响脂肪代谢和NAFLD病情。自噬过程被铜离子激活，参与调节肝脏脂质积累和细胞损伤，是NAFLD发展的关键机制之一。Nrf2不仅调控氧化应激，还通过影响自噬途径，在N